胃癌病理分型是以组织形态结构和细胞生物学特性为基础, 不同类型的胃癌, 其形态结构和生物学行为各异, 流行病学和分子机制亦不同, 以致现有的胃癌病理分型系统众多。目前, 常用的是Borrmann分型、Lauren分型和WHO分型。

1 大体形态分型

1. 1 Borrmann分型

1923年德国病理学家Borrmann提出一种胃癌大体形态分型方法, 称为Borrm ann分型。此分型主要根据癌瘤在黏膜面的形态特征和在胃壁内的浸润方式进行分类, 将胃癌分为4 型。Ⅰ型( 结节型), 肿瘤向胃腔内生长, 隆起明显, 基底较宽, 境界清楚。Ⅱ型(溃疡局限型) , 肿瘤有明显的溃疡形成, 边缘隆起明显, 基底与正常胃组织所成角度<90度, 境界较清楚。Ⅲ型( 浸润溃疡型),肿瘤有明显的溃疡形成, 边缘部分隆起, 部分被浸润破坏,境界不清, 向周围浸润明显, 是最常见的类型, 约占50%。Ⅳ型( 弥漫浸润型), 呈弥漫性浸润性生长, 难以确定肿瘤边界, 由于癌细胞弥漫浸润及纤维组织增生, 胃壁呈广泛增厚变硬, 称“革囊胃”。Borrmann分型是胃癌经典的分型方法, 既能反映胃癌的生物学行为, 又简洁实用, 国际上广泛采用。

1. 2 早期胃癌

Hirschwitz于1958 年成功研制光导纤维胃镜, 并于1961年开始应用于临床, 使对胃癌的早期诊断和胃黏膜病征的认识取得了划时代的进步。日本消化内镜协会1962年提出了早期胃癌的概念。早期胃癌指病变仅侵及黏膜或黏膜下层不论癌肿大小, 不论有无淋巴结转移。病变深度已超过黏膜下层的胃癌称为进展期胃癌, 进展期胃癌再根据Borrmann 分型法分类。临床上发现早期胃癌预后良好, 其5年存活率达90%以上。因此, 为了改善胃癌预后、提高胃癌早期诊断率及认识水平而将早期胃癌单独分型。早期胃癌在胃癌中约占10% ~ 46%, 日本较高而欧洲低; 肿瘤直径一般< 3cm; 淋巴结转移率在10% ~20%。根据大体形态, 早期胃癌又分为隆起型( 占10% )、浅表型和凹陷型(占25% ), 浅表型又分为浅表隆起型、浅表平坦型和浅表凹陷型。总体上, 在东西方国家均以浅表凹陷型和凹陷型多见, 约占60%。日本胃癌协会曾在全国开展早期胃癌的筛查工作, 发现1139 例胃癌, 早期胃癌527例, 占46.3% 。早期胃癌的单独分型显著提高了日本早期胃癌的诊断率。因此, 智利、委内瑞拉等相继开展早期胃癌的筛查工作。

胃癌诊断技术的发展不仅提高了早期诊断率, 而且发现的病灶也越来越小。早在1966年, 日本学者就把20mm以下表浅型早期胃癌称为微小病变, 开始对特殊类型的早期胃癌进行研究。1978年10月日本消化内镜协会提出了微小胃癌和小胃癌的概念, 规定病灶最大直径< 5mm为微小胃癌( micro gastric cancer), 病灶最大直径在5~ 10mm为小胃癌( small gastric cancer)。小胃癌和微小胃癌均是早期胃癌的一种特殊类型, 以浅表平坦型多见, 分化较好, 微小胃癌约占早期胃癌的2.9% ~ 10%, 小胃癌约占6.8% ~21.0% 。“一点癌”(超微小癌) 是微小胃癌的特殊类型,指胃镜黏膜活检证实为癌, 但是手术后切除胃标本经全部系列取材也未能找到癌细胞者。这些分类有助于提高临床医师识别微小胃癌的能力, 从而提高早期胃癌的诊断率。

1. 3 黏膜内癌

随着早期胃癌研究的不断深入, 发现胃黏膜上皮异型增生( dysplasia) 是其癌前病变, 因而日益受到广泛重视。不同学者对胃黏膜上皮异型增生的命名、性质、治疗均有不同的见解, 尤其异型增生与黏膜内癌的关系一直存在争议。异型增生在欧美文献中常称为的腺瘤(adenoma)或扁平腺瘤(flatadenoma), 在日本被称为异型上皮巢(atypical epithe lialesion) 。日本病理学家注重观察组织结构特点、细胞和核的异型性, 重视核与核仁的大小和完整性, 而忽视病变的浸润程度。而西方学者则重视细胞核在细胞内的位置和核的分层现象以及病灶的浸润, 因此被西方病理学家诊断为重度异型增生的病灶在日本通常被诊断为癌。为消除分歧, 1996年来自6个国家的9位病理医师在意大利Padova 召开消化道上皮肿瘤分型研讨会, 并制定了胃黏膜上皮异型增生的Padova 国际标准。该标准将Ⅲ型分为低度不典型增生和重度不典型增生( 包括可疑的非浸润癌和浸润癌)。1998年9月, 在世界胃肠病大会召开之前, 来自12个国家的30位病理医师在Vienna达成共识, 制定胃肠上皮肿瘤的Vienna分型。将胃肠道上皮增生分为5型, Ⅰ型指无肿瘤细胞和异型增生, 包括正常上皮的炎性反应、再生、肥大、萎缩、异型性等; Ⅱ型指可疑的异型增生; Ⅲ型无浸润的低度异型增生; Ⅳ型无浸润的重度异型增生, 又分为重度异型增生、原位癌和可疑的浸润性癌;Ⅴ型浸润癌, 又分为黏膜内癌和黏膜下癌。对于Ⅰ型无需随访,Ⅱ型则需要随访, Ⅲ型可局部处理或密切随访, Ⅳ型和Ⅴ型均须积极治疗。由于黏膜内癌诊断和治疗方面仍有分歧, 因此在2000年底, 世界卫生组织(WHO)又修订了Vienna 分型法, 将原来Ⅴ型中的黏膜内癌划分为Ⅳ型 , 这种分型明确区分黏膜内癌和黏膜下癌, 解决了黏膜内癌的定义问题, 有利于指导治疗, 促进内镜医师和临床医师的交流。

2 组织学分型

2. 1 Lauren分型

1965年Lauren根据胃癌的组织结构和生物学行为, 将胃癌分为肠型和弥漫型, 后来称为Lauren分型。该分型不仅反映肿瘤的生物学行为, 而且体现其病因、发病机制和流行特征。肠型胃癌一般具有明显的腺管结构, 瘤细胞呈柱状或立方形, 可见刷状缘、炎症细胞浸润和肠上皮化生, 结构类似肠癌; 以膨胀式生长。肠型胃癌病程较长, 发病率较高, 多见于老年、男性, 预后较好, 常被认为继发于慢性萎缩性胃炎。弥漫型胃癌癌细胞呈弥漫性生长, 缺乏细胞连接, 一般不形成腺管, 分化较差。与肠型胃癌比较, 弥漫型胃癌受环境影响较小, 多见于年轻女性, 易出现淋巴结转移和远处转移, 预后较差。近来研究表明, 部分弥漫型胃癌有家族聚集和遗传性, 家族性胃癌很少位于胃窦部且常在正常腺体内出现印戒细胞, 家系连锁研究发现CDH 1基因胚系突变是其发病原因, 携带CDH 1胚系突变者终生发生胃癌的概率在男性是80%、女性是70% 。临床流行病学研究发现, 肠型胃癌在亚洲国家如中国、日本发病率较弥漫型胃癌高。组织发生研究表明, 肠型胃癌起源于肠化生黏膜, 弥漫型胃癌起源于胃固有黏膜。在分子机制方面 , 微卫星不稳定在肠型胃癌中阳性率为13% ~16%, 而在弥漫型胃癌中仅0~ 6%; hTERT mRNA 在肠型胃癌中表达率为86%, 而在弥漫型胃癌中为90% 以上。对于预后的判断, 尽管弥漫型胃癌预后较差, 但是Lauren 分型作为独立预后因素仍有争议。该分型的另一优点是可以利用胃镜下活检组织进行胃癌分型, 指导手术治疗。与手术切除标本分型相比, 胃镜活检组织肠型胃癌和弥漫型胃癌诊断准确率分别为74% ~ 87%、74% ~75%, 特异性分别为90%、82%。Lauren分型简明有效, 常被西方国家采用。但是, 有10% ~ 20% 的病例, 兼有肠型和弥漫型的特征, 难以归入其中任何一种, 而称为混合型。

2. 2 日本胃癌分型

日本胃癌研究会成立于1961年, 成立之初制订了“胃癌外科病理处理规约”, 作为胃癌诊断、处理、分类等的全国统一标准。此规约几经修改, 不断完善。在最新的1999年修订的第13版胃癌规约中, 日本胃癌研究会将胃癌分为一般型和特殊型。一般型包括乳头状腺癌、管状腺癌( 高分化型、中分化型)、低分化腺癌(实性型、非实性型)、印戒细胞癌和黏液腺癌。特殊类型包括鳞腺癌、鳞癌、类癌和其他不能分类的癌。第13版规约将未分化癌伴少量腺癌细胞的胃癌划分为低分化腺癌,而第12版规约与WHO分型一样, 将未分化癌单独作为一型。总体上, 日本胃癌协会的分类与WHO分类差别不大,目前我国也多采用此分类。根据临床病理特点和流行病学研究, 与Lauren分型相比, 乳头状腺癌和管状腺癌相当于肠型胃癌(分化型), 低分化腺癌和印戒细胞癌相当于弥漫型胃癌(未分化型), 而黏液腺癌根据其主要成分而定。

2. 3 WHO分型

WHO于1979年提出以组织来源及其异型性为基础的国际分型。该系统将胃癌分为腺癌(乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌)、腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌、未分化癌和不能分类的癌。当两种类型组织并存时, 根据占优势的组织分型, 同时注明次要组织类型。对腺癌按其分化程度(分化程度最低的部分)分为高分化型、中分化型和低分化腺癌。1990年WHO对胃癌组织分型进行修改, 新的标准将胃癌分为上皮性肿瘤和类癌两类, 上皮性肿瘤包括腺癌( 乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌)、鳞腺癌、未分化癌和不能分类的癌。

各种组织类型肿瘤显微镜下结构各异。

(1) 管状腺癌, 癌组织呈腺管样或腺泡状结构。根据其细胞分化程度,可分为高、中分化两种。

(2) 乳头状腺癌, 癌细胞一般分化较好, 呈立方形或高柱状, 排列在纤细的树枝状间质周围组成粗细不等的乳头状结构。

(3)低分化腺癌, 癌细胞矮柱状或不定形, 呈小巢状或条索状排列; 基本无腺管结构。根据间质多少分为实性型和非实性型。

(4)黏液腺癌, 其特点为癌细胞形成管腔, 分泌大量黏液, 由于大量黏液物质积聚, 使许多腺腔扩展或破裂, 黏液物质浸润间质, 即形成“黏液湖”。

(5) 印戒细胞癌, 为癌细胞分泌大量黏液, 且黏液位于细胞内, 将核推于细胞一侧周边, 整个细胞呈印戒状。其恶性程度较细胞外黏液者更高。

(6) 腺鳞癌, 又称腺棘细胞癌, 是一种腺癌与鳞癌并存的肿瘤。腺癌部分细胞分化较好, 而鳞癌部分细胞分化较差。

(7) 鳞状细胞癌,其细胞分化多为中度至低度, 呈典型鳞癌结构, 累及食管末端者, 应考虑为食管原发性鳞癌扩展所致。

( 8)未分化癌,癌细胞弥散成片状或团块状, 不形成管状结构或其他组织结构。细胞体积小, 异形性明显, 在组织形态和功能上均缺乏分化特征。

(9) 类癌, 为来自消化道腺体底部嗜银细胞的一种低度恶性肿瘤, 癌细胞较小, 大小均一, 排列密集, 嗜银染色可见胞浆内有黑褐色嗜银颗粒。

胃肠类癌是生长缓慢、表现复杂的神经内分泌肿瘤, 西方国家发病率较高。良性和恶性类癌的区分既往根据转移或浸润等行为, 2000 年新的WHO 诊断标准则根据其组织学分化程度、血管侵犯、直接浸润、转移和肿瘤大小。恶性类癌细胞有中度以上异型性、核分裂指数增高(>2/10H PF)或肿瘤直径>1cm或肿瘤侵入肠壁( 固有肌层或肌层外) 或有淋巴结、肝脏转移。良性类癌细胞有中度以下异型性、核分裂指数≤2/10HPF、肿瘤直径≤1cm、肿瘤无局部浸润和转移等特点。胃类癌占所有类癌病例的10%~ 30%。Rindi等将胃类癌分为Ⅰ~Ⅲ型, Ⅰ型: 伴有慢性萎缩性胃炎; Ⅱ型: 可伴有卓- 艾综合征和多发性内分泌肿瘤(MEN2I), Ⅲ型: 散发性胃类癌。其中Ⅰ型最常见, 占63% ~ 75%, Ⅱ型最少( 0~ 10% ), Ⅲ型占13% ~ 20%。Ⅰ型肿瘤常为多发, 息肉状改变, 瘤体直径多数< 1 cm, 多位于胃体或胃底, 极少转移, 可采用胃镜下切除, 预后最好; Ⅱ型分化一般良好, 多发, 低度恶性, 预后介于Ⅰ~Ⅲ型之间, 当瘤体增大时, 胃大部分切除是较好的治疗方法; Ⅲ型瘤体直径多数> 2 cm, 浸润性强, 多有转移, 转移率高达60%, 根治性手术是惟一治疗方法, 此型预后最差。

3 其他分型

3. 1 Goseki分型

Goseki等于1992年提出以腺管的分化程度和胞浆内黏液丰富度为指标的胃癌分型, 即Goseki分型。此系统将胃癌分为四型: Ⅰ型腺管分化好但是胞浆黏液少; Ⅱ型腺管分化好且胞浆黏液丰富; Ⅲ型腺管分化差且胞浆黏液少; Ⅳ型腺管分化差但是胞浆黏液丰富。黏液有无的判断可以通过AB或PAS染色确认。由于胞浆黏液及腺管分化程度均与预后有关, 因此Goseki分型被认为除具有可重复性、简洁、实用等优点之外, 在判断预后方面仅次于TNM 分期。Monig等比较UICC 分期、WHO分型、肿瘤分化、Lauren 分型及Goseki分型对于胃癌预后的预测价值, 发现Goseki分型与WHO分型、肿瘤分化、Lauren分型相关, 但是均无判断预后的价值, 仅UICC 分期与预后有关。意大利Guglielmi等报道, Goseki分型与Lauren分型相比无优越性, 不是评估预后的有效指标, 而Lauren分型与预后密切相关。

3. 2 生长方式分型

1964 年, 我国张荫昌等根据胃癌生长方式将胃癌分为团块状生长型、弥漫状生长型和巢状生长型。1977年, Ming把胃癌分成膨胀型和浸润型。膨胀型肿瘤呈膨胀性生长, 癌细胞集聚成大的团块状, 挤压周围组织, 边界清楚。浸润型肿瘤呈浸润性生长, 瘤细胞分散成条索状, 不形成大的团块, 与周围组织无明显的界限, 多为低分化腺癌或印戒细胞癌。

3. 3 浆膜浸润分型

Roukos等报道以浆膜和淋巴结受癌细胞浸润与否为基础的分类方法, 可以预测肿瘤的复发,该方法将胃癌分为三型, Ⅰ型浆膜与淋巴结均无癌细胞浸润, Ⅱ型浆膜与淋巴结其中之一有癌侵犯, Ⅲ型二者均被癌侵犯, 他们发现, D2根治术后Ⅰ型复发率低、Ⅲ型复发率高, 他们提出对Ⅲ型胃癌需改进治疗措施。

总之, 现有胃癌病理分型系统众多, 但是仍缺乏公认的能够指导治疗和判断预后的简洁实用的分型标准。因此,许多学者仍在不断探讨新的分型系统。理想的分型系统不仅要反映生物学特性, 而且具有可重复性和临床实用性。免疫组织化学及分子生物学的发展为难以分型、难以诊断的胃癌及神经内分泌肿瘤提供了有效的分型手段, 为探讨胃癌发病机制及新的病理分型开辟了新的途径。