Alagille综合征（ALGS）是一种由Notch信号通路JAG1和NOTCH2突变引起的疾病，临床表现多样。肾脏受累常表现为肾小球血管、足细胞、近端小管功能缺陷以及肾发育不良。此外，ALGS脂质代谢异常也可导致肾脏中的肾小球系膜脂质沉积。目前有关ALGS肾脏表现的报道较少，本文报道了一例Alagille综合征患者的肾脏病理表现，供大家学习。
病例资料
患者男，19岁，ALGS，1岁时行胆道外引流治疗，无需肝移植。6岁时患Henoch–Schönlein紫癜伴急性肾损伤和高血压，治疗后痊愈。此外，还有外周性肺动脉狭窄、脾肿大和肾结石病史。最近一次入住肾病科为入院前10年，血肌酐为0.7 mg/dl，eGFR为 ml/min/1.73 m2。 最近一次入住肝病科为入院前2年，实验室检查：总胆红素18.6 mg/dl，直接胆红素13.8 mg/dl，AST 146 mg/dl，ALT 178 mg/dl，碱性磷酸酶 731 mg/dl，血尿素氮（BUN） 33 mg/dl，血肌酐（1.12 mg/dl），eGFR 56 ml/min/1.73 m2。
患者因左侧腹痛、大量血尿、虚弱、便秘和食欲减退入院。血肌酐（6 mg/dl）、BUN （134 mg/dl）、总胆红素（33 mg/dl）、直接胆红素（26.1 mg/dl）升高；肝酶（AST：102 mg/dl；ALT：161 mg/dl；碱性磷酸酶：627 mg/dl）和血小板计数（69×103/μl）相比基线水平无显著异常（表1）。总胆固醇138 mg/dl无变化，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇从17 mg/dl降至<5 mg/dl。血清白蛋白降至2.6 mg/dl（入院前2年为3.9 mg/dl）。尿检可见大量红细胞，白细胞3-5个/hpf，新发蛋白尿（尿蛋白/肌酐比0.8 mg/mg）。肾功能不全无改善，行血液透析治疗。
表1：ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；HDL：高密度脂蛋白；hpf：高倍视野
肾活检
光镜可见11个肾小球，肾小球全球硬化5个。肾小球基底膜弥漫性空泡化，亚胺银染色可见上皮下“针尖”样突出（图1）。肾小球系膜细胞和足细胞空泡化，部分足细胞含有棕黄色色素颗粒。无肾间质泡沫细胞。皮质可见斑块状和局灶状间质纤维化和肾小管萎缩，肾皮质小管发育正常，而髓质小管发育不成熟，周围布满梭形细胞，符合肾发育不良特点（图2）。 部分远端肾单位可见棕黄色管型，符合胆汁/胆红素管型特点（图2），部分肾小管上皮细胞含有棕黄色胞浆包涵体。
图1 肾小球基底膜空泡化，上皮“针尖样”突出（亚胺银染色，放大倍数×600）
图2 肾小管发育不良，胆汁管型（HE染色，放大倍数×40）
免疫荧光检查显示肾小球、肾小管基底膜或间质IgG、IgA、IgM、C3、C1q、纤维蛋白原、κ/λ轻链或白蛋白阴性。肾小管管型染色IgA、κ、λ轻链阳性。小动脉C3染色阳性。
图3 肾小球基底膜和系膜细胞大量脂质空泡（bar = 2μm）
图4 肾小管基底膜脂质空泡（放大倍数×5000）
超微结构显示肾小球基底膜弥漫性层状电子致密沉积物和空泡（图3）。足细胞、系膜细胞和内皮细胞含有脂质空泡。肾小管、管周毛细血管基底膜、间质和平滑肌细胞可见脂质空泡（图4）。无免疫型电子致密物沉积。最终诊断为Alagille综合征导致基底膜和肾小球系膜脂沉积症，伴胆汁管型肾病和肾发育不良。
讨论
ALGS是一种由JAG1或NOTCH2基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，可累及多种器官，包括肝脏，心脏，骨骼，眼睛，面部和肾脏。临床表现多样，大多数患者表现为胆汁淤积。肾脏和血管异常发病率分别为40%-70%和10%-15%。现有的肾脏受累病例报告有马蹄肾，先天性单肾，肾集合系统分离，肾发育不良（伴或不伴囊肿），肾小管性酸中毒，肾盂输尿管梗阻，膀胱输尿管反流和短暂性氮质血症。
该患者除肾发育不良，还患有胆汁性肾病—见于严重肝功能不全患者。高水平血清总胆红素和胆汁酸可直接导致肾小管损伤，而胆汁管型又可阻塞肾单位，继而引起严重肝功能障碍。晚期ALGS中最主要的病理学表现为肾小球基底膜（GBM）大量脂质空泡（脂质沉积），类似于卵磷脂胆固醇酰基转移酶缺乏症（LCAT）。
医脉通编译自：Extreme Renal Pathology in Alagille Syndrome. Kidney International Reports. Volume 2, Issue 3, May 2017, Pages 493-497
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