Nature：乙酰化调控抑癌蛋白p53与癌蛋白SET的相互作用，可抑制肿瘤生长

生物探索 2016-09-18 1234 评论

▌来源：生物探索

导读：近日，来自哥伦比亚大学赫伯特·欧文综合癌症中心的一项新的研究发现，当p53蛋白被乙酰化后，它就不能被一种癌蛋白——SET结合并抑制，因此p53活性得以恢复，最终抑制肿瘤生长。这项研究发表于9月14日的Nature杂志上。

在癌症研究领域，p53恐怕是最为人们所熟知的一种抑癌基因。它是细胞生长周期中的一种负调节因子。在癌症应激反应中，P53通过激活多种防御机制防止肿瘤的发生，促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，继而凋亡或者衰老。癌细胞中往往出现p53基因突变或者p53蛋白失活。

近日，来自哥伦比亚大学赫伯特·欧文综合癌症中心的一项新的研究发现，当p53蛋白被乙酰化后，它就不能被一种癌蛋白——SET结合并抑制，因此p53活性得以恢复，最终抑制肿瘤生长。这项研究发表于9月14日的Nature杂志上。

蛋白质常常要进行一个系列的翻译后修饰，才能成为具有活性的蛋白。常见的蛋白质修饰有乙酰化、磷酸化、甲基化等等。其中赖氨酸乙酰化被认为是大多数组蛋白和非组蛋白修饰方式，不过乙酰化介导的功能机制仍然不完全清楚。乙酰化的赖氨酸通常为包含溴结构域的“阅读器”蛋白创造了停泊位点（docking sites）。p53的C端结构域同样可以被乙酰化调控，但是这一过程的具体功能尚不明确。

在这篇研究中，科学家发现癌蛋白SET与p53的结合能力取决于p53的乙酰化状态。在未处于应激状态的细胞中，SET可以通过与p53结合强有力地抑制这个抑癌蛋白的活性。但是，SET介导的这种抑制作用可以被应激诱导的p53蛋白C端乙酰化所抵消。并且，由于不再和SET结合，p53恢复活性，最终导致小鼠异种移植模型中的肿瘤消退。

值得注意的是，SET的酸性结构域对于未乙酰化p53蛋白C端结构域行使着“阅读器”功能。富含赖氨酸的结构域（lysine-rich domain，KRD）的正电荷可以吸引酸性结构域的负电荷。但是，由于乙酰化作用，赖氨酸侧链的正电荷被中和，它为包含酸性结构域的调控因子准备的停泊位点也就消失了。

研究人员发现，在自然界中这种乙酰化依赖的调控机制十分普遍。例如，与p53直接作用的另一些转录辅助因子VPRBP，DAXX 和PELP1同样也包含与SET相似的酸性结构域，并与未被乙酰化的p53蛋白C端结构域结合。通过蛋白质组的计算分析进一步发现可能作为酸性结构域阅读器和富赖氨酸配体的蛋白。与优先和乙酰化配体结合的溴结构域不同，酸性结构域特异性地识别未乙酰化的配体。

最后，研究人员利用基因工程小鼠表达类似于乙酰化p53的蛋白。进一步在体内实验中确认p53的这种乙酰化调控作用。科学家认为，这项研究虽然主要介绍了p53与SET蛋白相互作用的乙酰化调控，但它很有可能反应了一个广泛存在的调控模式。