[导读] 在上一篇博文《“巨噬细胞”续集——漫谈“巨噬细胞”与“淋巴瘤”》中谈到的巨噬细胞主要是形态学知识，本文聊聊淋巴瘤相关巨噬细胞的功能。因为淋巴瘤可以做到形态学、免疫表型、分子遗传学、细胞起源/解剖定位的高度统一，因此在这给“巨噬细胞”一个大结局。

▌作者：黄慧 江西省儿童医院病理科

淋巴瘤微环境

巨噬细胞的工作体会就是要有团队合作精神，淋巴瘤相关巨噬细胞是淋巴瘤微环境中的一员，因此我们先了解一下淋巴瘤微环境。“种子（肿瘤细胞）与土壤（微环境）”学说形象地解释了淋巴瘤细胞生长和转移的发生机制，了解淋巴瘤微环境与淋巴瘤细胞之间互相依存的关系，有助于了解淋巴瘤的生物学行为。

▲种子与土壤 图片来源：网络

淋巴瘤微环境错综复杂，主要是间质的非肿瘤细胞成分（成纤维母细胞和内皮细胞）和免疫相关细胞（巨噬细胞、肥大细胞、B和T淋巴细胞）通过分泌各种体液因子（细胞因子、趋化因子和黏附分子等）等参与同淋巴瘤细胞的“对话”，这种互相接触，为淋巴瘤细胞提供了适宜环境，促进淋巴瘤细胞生长、免疫逃逸和产生耐药等。未来淋巴瘤治疗方向就是通过干预同淋巴瘤细胞“对话”的细胞来达到治疗目的。

淋巴瘤相关巨噬细胞

巨噬细胞分为M1型和M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞为经典活化的巨噬细胞，主要参与机体的炎症反应、清除病原体和抗肿瘤免疫反应；M2型巨噬细胞主要参与抗炎反应、组织损伤和促肿瘤生存，对组织重构、肿瘤血管生成、肿瘤细胞的增殖和迁移具有重要贡献。

构成淋巴瘤微环境主要成分的巨噬细胞称为淋巴瘤相关巨噬细胞（lymphoma associated macrophages，LAM），一般为M2型巨噬细胞。LAM来源于外周单核细胞，被肿瘤相关趋化因子和生长因子招募到肿瘤组织中，其中巨噬细胞集落刺激因子在LAM趋化过程中起正调控作用。M2型巨噬细胞被IL-10、IL-4、TGF-β等信号激活，抑制炎症反应和促进肿瘤细胞浸润等。LAM并不是巨噬细胞的某种类型，它处于动态的变化中，大多情况LAM类似M2型巨噬细胞，在某些情况下也具有M1型巨噬细胞的特性，这取决于肿瘤是处于早期阶段还是进展期阶段。在进展期阶段，活化的Notch通路引起Hes家族bHLH分子的产生，通过负反馈作用抑制Notch通路，从而使M1型巨噬细胞转变为具有促进肿瘤生长的M2型巨噬细胞。

淋巴瘤相关巨噬细胞的功能

（1）参与淋巴瘤的免疫抑制：

LAM主要通过调节性T细胞（Tregs）、树突细胞和分泌相应的细胞因子发挥免疫抑制作用。M2型巨噬细胞数量与Tregs有关。

研究表明，Tregs引起CD163和CD206表达增加以及CCL18的产生，促使单核细胞选择性向2型巨噬细胞转化。LAM分泌CCL22、IL-10等因子参与免疫作用。CCL22招募Th2，借助于CD40或CD40L及CD80与淋巴瘤细胞相互作用而引起免疫抑制。

（2）参与淋巴瘤的血管生成：

LAM分泌大量促血管生成因子，包括生长因子、炎症性细胞因子或调节剂，如巨噬细胞游走抑制因子等。LAM还通过转录因子和信号途径调节血管生成因子的产生和分泌，如STAT3通过上调促血管生成因子调节LAM促进血管生成的作用。

此外，LAM还可产生多种细胞外基质金属蛋白酶如MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12等，降解细胞外基质生成的促血管生成分子与纤维蛋白结合，通过纤维蛋白的沉积促进胶原活性增强血管生成。在淋巴瘤中表达CD163的巨噬细胞增加，血管内皮生长因子及微血管密度均增加，患者预后差。

（3）参与淋巴瘤细胞的侵袭和转移：

LAM分泌大量基质蛋白和蛋白酶，如丝氨酸蛋白酶、MMP等通过细胞间的连接调整细胞外基质、促进基底膜的降解，有利于肿瘤的侵袭。

与肿瘤微环境密切相关的淋巴瘤举例

（1）经典型霍奇金淋巴瘤相关巨噬细胞

经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）中的肿瘤性细胞（R-S细胞及变异）占整个病变的不到1%，所以CHL是肿瘤细胞与微环境相互作用的典型范例。

微环境中的炎性细胞通过分泌大量细胞因子和趋化因子所形成的微环境，为R-S细胞逃逸免疫攻击提供了保护伞。同时R-S细胞也产生大量因子，维护这种微环境，募集巨噬细胞和调节性T细胞，进一步促使其获得特殊免疫。

研究发现，巨噬细胞、正常B细胞和特异性T细胞是预测CHL患者最初治疗的成功的重要因素。诊断时巨噬细胞增多与最初治疗和后续补救治疗失败有关。

（2）弥漫大B细胞淋巴瘤

利妥昔单抗的运用改善了弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的预后，但仍有部分患者不容乐观。为何呢？肿瘤微环境的改变导致的吧。

用免疫组化方法检测FOXP3（CD4+ CD25+调节性T细胞标记物）和CD163评估Tregs及M2型巨噬细胞，Cox多因素分析的结果显示，FOXP3和CD163蛋白的表达水平均为影响DLBCL预后的独立因素。

也有学者用肿瘤细胞起源和肿瘤微环境成分共同来评估R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）方案治疗的DLBCL预后，当这两个预后不良因素都存在者预后差。

▲CD163免疫组化 图片来源：作者

（3）滤泡性淋巴瘤相关巨噬细胞

研究表明，滤泡性淋巴瘤受累骨髓中的LAM来源于外周单核细胞，单核细胞通过聚集、分化、存活和增值组成了LAM的形成过程，骨髓中的LAM吞噬功能不良，具有杀伤肿瘤细胞和促进肿瘤细胞生长的双重作用，主要参与滤泡性淋巴瘤细胞的生长和迁移。

LAM分泌的IL-10和IL-6与滤泡性淋巴瘤的临床表现和预后有关，高密度LAM提示滤泡性淋巴瘤进展和预后不良，但这种预后可以用美罗华纠正。

▲滤泡淋巴瘤 图片来源：作者

结束语

巨噬细胞一生任劳任怨，勤勤恳恳，踏踏实实，为人类做出了巨大贡献。人无完人，巨噬细胞也不例外。不要埋怨昨天，要立足今天，创造明天。我们要用发展的眼光看问题，知己知彼，才能有信心更好地继续为人类健康贡献自己的微薄之力。

▲感恩的心 图片来源：网络

感谢华夏病理网，感谢各位老师和文献的作者们！

参考文献：

[1] Prognostic Impact of Tumor Microenvironment in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Uniformly Treated With R-CHOP Chemotherapy.

[2] Follicular Lymphoma:The Role of the Tumor Microenvironment  in Prognosis.

[3] 骨髓微环境和滤泡淋巴瘤发生发展的相关性研究

[4] 淋巴瘤相关巨噬细胞研究进展

[5] 淋巴瘤与微环境