生物通报道：在癌症治疗领域，耐药性研究一直侧重于药物筛选试验之后的耐药机制分析，但是为何同样类型的癌症，有些患者进行药物治疗后会出现耐药性，有些则不会呢？这种耐药的易感性源自何处呢？对此一直以来科学家们其实并不清楚。
来自麻省理工David H. Koch综合癌症研究所的著名癌症研究学者Douglas A. Lauffenburger教授领导的一个研究组近期提出了一个新理论：temporal collateral sensitivity（时间附属敏感性，生物通译），这个理论认为肿瘤克隆进化的动态特性会随着潜在的适合度代价(fitness cost)和成本补偿，出现可利用的易感性。肿瘤的异质性与克隆选择性表明肿瘤演变是一个动态的过程。
根据一个经典的癌症模型——“克隆进化”（clonal evolution），肿瘤起源于正常细胞，这些细胞突变并产室异常的后代，而后代细胞又发生突变形成大量的遗产变异癌细胞。其中有些肿瘤细胞一开始对抗肿瘤药物就具有抗药性，称天然耐药性，而另外一些肿瘤细胞则是在化疗过程中产生耐药性的，称获得性耐药，但这些耐药性都不是一成不变的。
在这篇文章中，研究人员通过在小鼠模型（Ph+急性淋巴细胞白血病）中进行组合药理筛选与耐药性筛选，发现经过最初BCR-ABL1靶向抑制剂治疗后的耐药性进化过程中，出现的肿瘤亚群会对非典型BCR-ABL1 药物产生时间附属敏感性。
为了分析这一易感性机制，研究人员尝试多个实验，结合计算机模型确定了基因型、表型、信号等的敏化机制，此外他们也通过随机数学模型和小分子筛选进一步验证这一观点，这将有助于了解进化轨迹与药理图谱分析对找到动态肿瘤弱点的价值。
癌症耐药性是一个全世界的问题，近期来自俄亥俄州立大学的研究人员用DNA折纸（DNA Origami）技术，将一种常见的癌症药物“偷运”至耐药性的癌细胞中，这就像希腊神话中的特洛伊木马。研究人员发现当药物被隐藏在一个由折叠DNA构成的胶囊中时，耐药性的白血病细胞吸收该胶囊之后死亡。
意大利特兰托大学和伦敦癌症研究所的研究人员通过一种基于新一代测序的分析，也发现了前列腺癌患者形成耐药性的线索。研究人员对217个血浆样本中的AR基因的整个编码区进行测序，这些样本来自80名去势难治性前列腺癌患者。他们接受了AR抑制剂阿比特龙（abiraterone）的治疗。
研究小组发现，81个样本出现AR的拷贝数增加，它们来自32名患者。另外，16名患者的41个血浆样本出现AR的体细胞非同义突变。总的来说，与AR基因正常的患者相比，那些出现拷贝数增加或点突变的患者表现更差。在这80名患者中，36名（45%）患者出现拷贝数增加或点突变。
与AR基因有突变的患者相比，在治疗前AR基因正常的患者有着明显更长的总体和无进展生存期。此外，研究小组还发现了两个点突变，它们不存在于患者的基线样本中，而是发生在治疗过程中。7名患者出现了AR基因的点突变，对此研究人员推测源于药物的选择压力。相比之下，AR拷贝数增加的患者没有出现拷贝数的进一步增加。
（来源：生物通）
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