近日，《Head Neck Pathol》杂志组织发表了十篇以“Top 10”为题的头颈部病理鉴别诊断综述性文献。这组文献每篇针对一个或一类病种，详尽讨论其鉴别诊断中的十个病种或十个问题。这一系列文章的总结性很强，对临床病理诊断具有重要指导意义。为帮助大家更好的了解及掌握，我们选择其中的重要知识点编译介绍如下。

本期编译介绍的，是西班牙病理专家Angel等人撰写的促纤维增生性恶性黑色素瘤十大鉴别诊断。

促纤维增生性恶性黑色素瘤简介

促纤维增生性恶性黑色素瘤是一种罕见类型的梭形细胞黑色素瘤，其恶性肿瘤细胞生长于遍布真皮的促纤维增生性胶原间质中。该肿瘤约占所有黑色素瘤的1-4%，男女之比1.75:1。

典型形态超过肿瘤90%时，为单纯性促纤维增生性恶性黑色素瘤；典型形态占50%至90%时，为梭形细胞型恶性黑色素瘤和促纤维增生性恶性黑色素瘤的混合型。这一区分不仅是形态学或学术上的差异，还有预后意义：相比混合型来说，单纯性促纤维增生性恶性黑色素瘤的局部复发率较高，但淋巴结转移率更低。 

促纤维增生性恶性黑色素瘤的发生与日光照射有关，因此发生于长期暴露在外的皮肤、尤其头颈部区域，且有紫外线放射突变印迹。很多时候会伴有被覆上皮或相邻上皮的恶性雀斑样原位恶性黑色素瘤。当然也有发生于非日光照射部位的病例报道。

临床上，促纤维增生性恶性黑色素瘤常表现为无痛性硬斑、或境界不清的瘢痕样增厚。一般并无色素表现，但被覆上皮伴恶性雀斑时也可有色素。罕见情况下，临床也可表现为脱发、藏毛窦、三叉神经痛。

促纤维增生性恶性黑色素瘤活检标本中一般有长期日光照射的表现，如表皮萎缩、显著的日光弹力变性。与弹力变性相邻及混杂在一起的，是瘢痕样的纤维增生及真皮内的梭形细胞增生，有时会累及皮下甚至筋膜。一个非常有用的诊断线索是病变周围存在淋巴浆细胞构成的炎症细胞簇。 

典型情况下，促纤维增生性恶性黑色素瘤为纤细梭形黑素细胞构成，一般并无色素；背景为促纤维增生性胶原成分，一般伴局灶的纤维黏液样间质。初步印象常类似瘢痕，这也是主要的鉴别诊断之一、明确的诊断陷阱之一。病变内有陷入的弹力纤维并不少见，且也是有用的诊断线索。

图1.促纤维增生性恶性黑色素瘤。（A）浸润性恶性黑色素瘤周围的真皮内，有显著弹力纤维变性；（B）低倍镜下呈纤维瘢痕样表现；这一倍数下，肿瘤周边显著的淋巴细胞簇应考虑到促纤维增生性恶性黑色素瘤可能；（C）黑素细胞在胶原性间质内生长；（D）肿瘤内陷入的弹力纤维，也极为常见。

高倍镜下，梭形黑素细胞至少有一定程度的非典型，轻度至重度不等，并有程度不一的细胞核增大、深染、大核仁。瘤细胞一般并无色素。部分病变细胞数量少，此时诊断难度更大。半数病例中核分裂缺失或散在。混合型病例细胞数量增多，核分裂显著升高。部分病例中可有显著非典型的大细胞（怪异细胞）而类似非典型纤维黄色瘤。

图2.促纤维增生性恶性黑色素瘤。（A）非典型的程度不一，可从显著至轻度（如本例），取决于具体病例；（B）一例细胞稀疏的肿瘤，加之部分病例中瘤细胞形态温和，因此可能较难诊断；（C）显著非典型的大细胞、多形性细胞，类似非典型纤维黄色瘤。

该肿瘤诊断中最有帮助的线索有：病变周边的淋巴细胞簇、神经周围的淋巴细胞簇、交界活性的证据（可见于高达70%的病例）、真皮表皮交界处有非典型黑素细胞成分、黑色素瘤细胞的亲神经性。后者常见，可见于30-50%的病例，即可见于神经周围和/或神经内。部分病例也可有神经分化，也有人将其视为神经侵犯的类型之一。如存在交界成分，一般为恶性雀斑样表现，少见情况下为表浅播散性恶性黑色素瘤型表现。少见的形态学表现还有假腺样结构、透明细胞改变、胶原菊型团等。

图3.恶性黑色素瘤的细胞侵犯神经干。神经周围的淋巴细胞簇也是促纤维增生性恶性黑色素瘤中的常见现象，且这一现象与有无神经侵犯无关。

图4.（A）浸润性成分上方的真皮内，有原位恶性黑色素瘤的交界性成分；（B）恶性黑色素瘤的细胞围绕并侵入神经干；（C）本例中可见神经分化。

绝大部分病例中，促纤维增生性恶性黑色素瘤与日光照射损伤有关。大部分病例是长期、大量紫外线照射所致。由于浸润性的恶性黑色素瘤上方常见有非典型交界性恶性雀斑性增生、或原位黑色素瘤，因此曾提出上皮内黑素细胞增生或原位黑色素瘤作为前驱病变的说法。

促纤维增生性恶性黑色素瘤中常见神经纤维蛋白（neurofibromin）表达缺失，这是NF1突变/等位基因缺失发生率较高所致。相反，ERBB2、MAP2K1、MAP3K1、BRAF、EGFR、MET常为扩增。不过，MAPK通路中常见的活性突变在促纤维增生性恶性黑色素瘤中大部分都不存在，如BRAF、NRAS。也常见NFKBIE启动子失活性突变、CBL的失活突变。相比经典型恶性黑色素瘤来说，促纤维增生性恶性黑色素瘤中RET的多型性几率升高。其实RET是结合于神经营养因子的酪氨酸激酶受体，这可能可以解释为什么促纤维增生性恶性黑色素瘤中亲神经性几率较高的原因。TERT启动子突变方面，促纤维增生性恶性黑色素瘤中的几率似乎低于其他类型恶性黑色素瘤。最后，该肿瘤常见PD-L1表达，这也解释了为什么该肿瘤抗PD/PD-L1治疗效果好的原因。

免疫组化方面，促纤维增生性恶性黑色素瘤一般不表达常见的经典黑素细胞标记，如Melan-A（MART1）、MiTF、HMB-45；不过这些标记阳性也不能排除促纤维增生性恶性黑色素瘤的诊断，且HMB-45和Melan-A可很好的用于显示病变中存在的原位成分。相反，促纤维增生性恶性黑色素瘤一般弥漫、强阳性表达S100、SOX10、nestin、NGFR、WT-1，但罕见病例中S100和/或SOX10不表达、或仅中局灶阳性。部分病例中可见CD10和SMA阳性。Ki-67增殖指数一般低于其他类型恶性黑色素瘤。

PRAME在促纤维增生性恶性黑色素瘤的诊断中作用有限，因为只有约35%的病例强阳性表达。另一个有问题的标记物可能是p16，其胞质表达仅一定程度上得以保持。相反，胞质表达p75呈强阳性时，可用于促纤维增生性恶性黑色素瘤的诊断，因为该标记在良性病变中一般为弱阳性。不过，很多促纤维增生性恶性黑色素瘤中的p75可为局灶表达。

由于促纤维增生性恶性黑色素瘤临床表现不特异，形态学奇特，且很多情况下上方并无交界成分、肿瘤内并无色素，且免疫组化与经典型恶性黑色素瘤也有差别，因此促纤维增生性恶性黑色素瘤常误判为多种其他病变，小活检标本中的鉴别难度尤其大。

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参考文献

[1]Fernandez-Flores A, Singh R, Cassarino DS. Top 10 Differential Diagnoses for Desmoplastic Melanoma. Head Neck Pathol. 2023;17(1):143-153.

doi:10.1007/s12105-023-01536-y