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一例乳腺浸润性微乳头癌引起的思考

wangxueli1982 华夏病理 1010 评论

1. 引言

浸润性微乳头状癌(invasive micropapillary carcinoma,IMPC)具有独特的组织形态学构型,首次在乳腺癌中报道时,描述为一类具有桑葚体样形态学改变的浸润性癌。目前有关IMPC文献报道见于几乎所有脏器,如乳腺、膀胱、肺、卵巢、涎腺、结直肠、胃、胰腺、胆囊及肝外胆管等。因为这种形态学结构与不良生物学行为密切相关(卵巢除外),IMPC在临床较为少见,但其临床预后不佳。临床上对其组织学构型和高侵袭性认识仍不够充分全面,笔者希望通过1例乳腺IMPC,复习国内外相关文献,初步学习了解该肿瘤的病理形态学特征及临床特征。

2.乳腺IMPC

2.1 概述

乳腺IMPC是浸润性乳腺癌一种特殊类型,属于上皮性肿瘤,约占乳腺癌3%-6%。由Fisher等于1980年首先报道一类具有桑葚样形态学变化的浸润性乳头状癌,1993年Siriaunkgul和Tavassoli研究9例IMPC病例,描述为是一种由纤维胶原或纤细纤维脉管分隔成明显腔隙及其内微乳头状结构所构成的肿瘤,并提出IMPC这一概念,国内丁岚于2001年报道首例。2003年WHO乳腺肿瘤分类首次被独立划分为一种新的乳腺肿瘤类型,同时也产生相应病理学诊断标准,将其定义为一种由位于透明间质内的形态类似扩张血管腔的呈小簇状分布的肿瘤细胞组成的肿瘤,并正式归为一类独立的病理学类型,WHO分类虽定义IMPC,但并未对IMPC诊断中微乳头状成分所占比例提出要求。国内付丽等主张只要癌巢中伴有IMPC成分就应诊断,张燕娜等亦支持上述观点。2019版WHO乳腺肿瘤分类标准中未做太大变化。IMPC可分为单纯型和混合型,单纯型极少,多与浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)混合存在。相比较于一般浸润性癌,IMPC具有淋巴结转移率高、淋巴管侵袭性强特征,恶性程度高,临床预后较差,这使得IMPC越发受到众多医务人员广泛关注。

2.2 病例分享

患者,女性,50岁,因发现左乳包块入院,影像学提示恶性肿瘤。2021年9月23日行左乳根治术,送检术中冰冻至我院。诊断(左乳)浸润性癌,倾向浸润性微乳头状癌,待石蜡及免疫组化明确类型。大体:灰白灰黄色组织一块,体积3cm×2cm×1.5cm,切面见1.4cm×1cm×1cm灰白色肿块,灰白色,质中。免疫组化:AR(+80%);CD8(-);CK5/6(-);E-cadherin(膜+);EGFR(-);EMA(+);ER(++80%);HER2(1+);Ki-67(+20%);p120(膜+);p53(突变型);p63(-);PD-1(-);PD-L1(-);PR(++90%)。

 一例乳腺浸润性微乳头癌引起的思考

图1低倍镜下可见肿瘤细胞呈微乳头结构;图2,4 肿瘤细胞簇缺乏纤维血管轴心,周围有特征性透明带包绕间质纤维组织分隔;图3,5 肿瘤细胞排列呈微乳头状在黏液中弥漫浸润性生长;图6肿瘤细胞E-cadherin弥漫强阳性;图7肿瘤细胞p120弥漫强阳性;图8,9肿瘤细胞EMA特征性簇外周细胞膜和中间腔缘阳性;图10肿瘤细胞ER弥漫强阳性,约80%;图11肿瘤细胞p63阴性;图12肿瘤细胞增殖指数KI67较高,约20%。

最终诊断:1.左乳浸润性癌,符合浸润性微乳头状癌(WHO分级2级,腔面B型),肿瘤最大径约1.4cm,脉管内可见癌栓,局灶见筛状型导管内原位癌成分(约2%)。左腋窝淋巴结6枚未见癌组织转移(0/6)。pT1cN0Mx。

患者术后在当地医院继续治疗,具体情况不祥。

2.3 讨论

2.3.1 流行病学

IMPC好发于中老年女性,男性偶见个案报道。患者常因发现乳房肿块就诊,且大部分患者入院体格检查时发现腋下淋巴结转移。发病年龄、临床表现、体格检查等与IDC并无明显差异。单纯性IMPC少见,常与IDC、浸润性小叶癌、髓样癌、黏液腺癌等其他乳腺恶性肿瘤伴发。据文献报道IMPC发病年龄为25-92岁,多为50-62岁

2.3.2 影像学特征

IMPC与IDC影像学检查结果有很多相似之处,但IMPC临床TNM分期多为Ⅱ、Ⅲ期,影像学检查表现出更明显侵袭性恶性征象,其BI-RADS分级多为V级。研究表明IMPC超声检查具有乳腺恶性肿瘤表现,乳腺高频超声均可见边界不清且不均质低或稍低回声区域,部分瘤体内可见微小钙化灶,但个别病例无钙化灶。IMPC患者多发生淋巴结转移,超声检查对IMPC腋窝淋巴结转移诊断准确性较高。IMPC乳腺钼靶摄片可见形态不规则边界不清高密度肿块,肿块边界大多呈毛刺状,部分肿块伴弥漫性细小钙化灶,钙化灶多呈砂粒状或线样分支状,提示肿瘤恶性度高。MRI检查可观察到乳腺不规则肿块,呈毛刺样边缘,增强扫描呈较明显不均匀强化,部分MRI还可体现弥漫性不均匀非肿块样强化。PET-CT检查示癌变病灶均存在对造影剂摄取,其最大摄取值越高,提示患者预后越差。尽管IMPC具有典型恶性肿瘤影像学特征,但单纯利用影像学检查仍很难区分IMPC ,所以临床IMPC确诊必须依靠病理学诊断技术。

2.3.3 病理形态学特征

多发生于乳腺外上象限,呈局限性,肿瘤质地较硬呈橡胶样,沙粒感。肉眼观多为实性包块,肿块大小不一,切面常呈放射状或蟹足状,灰白色或黄白色,部分病灶可见淡黄色小灶坏死,且局部可见少量黏液。镜下观明显扩张类似海绵状的血管或淋巴管腔隙中小乳头状结构为其基本特征,边缘呈锯齿状,乳头由数个至数十个肿瘤细胞排列成圆形、椭圆形或桑葚状、菊花状甚至腺管样。因肿瘤细胞团中无纤维脉管轴心,Gentile等认为应命名为假乳头状结构。肿瘤细胞呈柱状、立方形或多边形,细胞表面可见微绒毛样改变,胞质多少不等,淡染至强嗜酸性,有时呈细颗粒状,坏死、钙化、黏液等均少见。胞核卵圆形、深染,有时可见明显核仁,核异型性不等,可查见核分裂象。细小纤维脉管将肿瘤细胞团分隔开,似扩张血管或淋巴管,纤维脉管与肿瘤细胞团间形成的无细胞带又称透明带,无间质上皮,付丽等称之为“主、间质分离现象”。 

2.3.4 免疫组化表型

雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体( progestogen receptor,PR)、人类表皮生长因子受体2(human epidermal receptor 2,HER2) 和核蛋白Ki-67是评价乳腺癌预后最主要免疫组化标记。ER和PR阳性与否可用于初步判断内分泌治疗是否有效。HER2基因过表达乳腺癌患者临床预后差。Ki-67表达百分比高低与肿瘤分化程度、浸润、转移及临床预后密切相关。上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA)染色结果表明其染色阳性部位位于癌细胞团面向间质侧细胞膜及中间腔缘,可见“极性倒转”特征,提示癌细胞团与间质连接不紧密,微乳头结构易脱离原发灶,具有较强淋巴管侵袭性及淋巴结转移能力。细胞极性转化将导致细胞黏附结构散失及细胞骨架重排,最终使细胞获得转移及侵袭能力。EMA检测阳性率高达100%,加之其独特“极性倒置”特征,可用于IMPC鉴别诊断。

E-钙黏蛋白( E-cadherin)是一种依赖Ca2+的细胞间黏连跨膜糖蛋白分子,主要维持上皮细胞间黏附连接的稳定性和细胞极性,保持组织结构完整性。E-cadherin蛋白功能缺失或表达下调参与肿瘤细胞侵袭和转移的过程。乳腺癌中E-cadherin表达减弱或丧失,使所介导细胞间黏附功能下降或丢失,促使肿瘤细胞向周围组织浸润和远处转移。肖晓岚等报道乳腺IMPC中E-cadherin表达高于IDC且表达模式为肿瘤细胞巢内膜呈强阳性,肿瘤细胞巢与间质相接处面不表达或表达减弱,提示IMPC高侵袭和转移与E-cadherin异常表达和定位有关。E-cadherin在IMPC这种特殊表达模式可能与肿瘤细胞通过E-cadherin黏附形成微乳头状细胞团,增加其在血流中稳定性及其转移能力;另外可能与肿瘤细胞间相互黏附而形成微乳头状细胞团增加细胞内应力产生支点,导致细胞结构和功能的改变,增强细胞变形和迁移能力。

2.3.5 发病机制

EMA内外倒置呈“极性倒转”现象,是IMPC生物学行为理论基础。付丽研究认为该现象主要是依靠极性细胞蛋白来调控,极性蛋白被广泛认为是一种上皮性肿瘤调控因子,包括RHO蛋白家族、Par复合体、Scribble和Crumbs复合体等。此外诸多实验认为与多种基因及蛋白表达改变相关。

Twist是一种碱性螺旋-环螺旋( basic helix-loop -helix,BHLH) 类型转录因子,Twist 基因在胚胎发育过程中起重要作用,在肿瘤发生和发展中诱导一些间充质标志物产生,并参与恶性肿瘤发生上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT),EMT与肿瘤侵袭和转移密切相关。Cort等报道乳腺浸润性癌组织中Twist蛋白表达明显高于正常组织,肿瘤侵袭性越强,其阳性率越高,提示其高表达与肿瘤不良预后有关。赵阳等报道乳腺IMPC组织中Twist胞核表达和淋巴结转移呈正相关,可作为判断患者预后的独立因素,并推测乳腺IMPC中Twist高表达可能与其脉管侵犯、淋巴结转移和耐药等恶性生物学行为有关。

有研究表明IL-1β高表达、间质微血管密度增加或IMPC细胞团及间质CD44+/CD24(-/low)细胞存在均可导致IMPC高侵犯及高转移特性。朱玉芬等发现IMPC癌巢间质中CD68+型乳腺癌相关巨噬细胞表达可促进IMPC细胞增殖并导致其高侵犯及高转移行为。郝金燕发现前列腺干细胞抗原(prostate stem cell antigen,PSCA)过表达使IMPC易发生淋巴结转移,并直接导致IMPC临床预后不良。此外整合素β1和整合素相互作用蛋白Kindlin-2与IMPC细胞形成完全极性倒置及其生物学特性密切相关。 

2.3.6 鉴别诊断

①乳腺浸润性乳头状癌:该肿瘤好发于绝经后女性,也见乳头形成、黏液分泌及微乳头灶钙化,但肿瘤镜下浸润成分有真性乳头,或呈IDC组织形态学,胞质呈典型双染性,有顶浆分泌特征,肿瘤细胞核中度异型,缺乏IMPC无轴心特征性微乳头状结构。

②乳腺黏液腺癌:黏液湖中漂浮着肿瘤细胞,形态学一致,圆形呈簇状,其肿瘤缺乏异型性、核分裂象和IMPC特征性结构,且黏液癌细胞团周边部平滑而IMPC肿瘤细胞团周边呈锯齿状,腋窝淋巴结转移率很低。

③乳腺导管内乳头状癌:此类型乳头虽缺乏纤维血管轴心,但其底部可有腺腔,顶部呈球形隆起,且无浸润,不发生淋巴结转移; 

④乳腺伴大汗腺分化的癌:由两种肿瘤细胞混合构成,A型细胞胞质丰富,颗粒状,强嗜酸性,胞核形态不一,B型细胞丰富胞质内可见小空泡,呈泡沫状,核仁明显,癌细胞常形成小乳头、腺管或小巢状,与周围间质分离明显,当出现小乳头状浸润时应与IMPC相鉴别,但该种类型常见腺样分化特征,其腺腔具有腔缘并形成小的半球状至球状顶浆分泌,可与IMPC相鉴别。 

⑤其他部位转移癌:主要是卵巢和甲状腺等部位。⑴卵巢浆液性乳头状癌:可见砂砾体,乳头内多数可见纤维血管轴心,免疫组化染色WT-1呈中强核阳性。⑵甲状腺乳头状癌:镜下可见乳头状结构,可见纤维血管轴心,毛玻璃样核、核沟及核内包涵体等结构,免疫组化TG和TTF-1等阳性。⑶原发于其他部位的IMPC:原发于膀胱、肺、胃肠道等,组织形态学和免疫组化表型EMA基本一致,需结合临床特征寻找原发灶,或相应免疫组化染色鉴别。如膀胱原发者CK20和CK7阳性;胃肠道原发者CK20阳性而CK7阴性;肺原发者可TTF-1阳性。乳腺原发者在肿瘤周围可见导管内癌成分,免疫组化GCDFP-15和mammagblobin阳性。

⑥脉管内癌栓:⑴淋巴管内癌栓:IDC伴淋巴管内癌栓有时会误认为IMPC。IMPC大部分微乳头状结构弥漫分布,无真性管壁,淋巴管内癌栓肿瘤细胞团一般没有规则的形状,多于癌组织周边少量淋巴管内见到,可见淋巴管管壁,免疫组化D2-40则为阳性。⑵血管内癌栓:血管腔内壁上可见血管内皮细胞,可用CD31和FactorⅧ等标记;IMPC肿瘤周腔隙无内皮细胞衬覆,因此血管内皮标记物为阴性。

2.3.7 临床治疗及预后

目前研究认为IMPC生物学行为具有明显侵袭性,早期淋巴结转移率高,局部复发与远处器官转移也很常见。究其原因可能与癌巢易脱落性及肿瘤细胞本身具有高度运动力以及富含脉管的网状间质结构有关。

目前IMPC治疗原则与IDC相同,亦应采取以手术为主,放疗化疗、内分泌治疗和靶向治疗为辅的综合治疗方案,新辅助化疗已成为乳腺癌综合治疗中的一个重要组成部分。IMPC临床治疗应采取手术治疗,多需要进行标准根治术或扩大根治术,同时辅以腋窝淋巴结清扫;对于肿瘤直径>10mm或已发生腋窝淋巴结转移患者,需进行新辅助化疗。IMPC病理分级高并易发生侵袭和转移,故对于淋巴转移阳性患者建议进行锁骨上区及腋窝区域放疗。 

3 其他器官IMPC临床病理学特点

3.1 肺 

2011年国际肺癌研究学会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会正式将微乳头结构肺肿瘤作为肺腺癌一种亚型(MPP),由于其易发生淋巴结转移及浸润,认为它作为肺腺癌复发及早期患者生存一个独立因子,另外研究发现常和其他亚型同时存在。临床方面MPP主要发生于中老年患者,与吸烟及性别关系不明确,无明显临床症状。影像学上肿瘤多表现为周围型实性肿块,中央型极其少见,胸膜及胸壁常累及,而肺门却很少累及,但无特异影像学表现。

病理方面,大体上MPP表现为大小不等单发或多发不规则结节性肿块,切面呈灰白或灰黄色,实性、质中或质硬,局部见灶状出血或坏死;组织上与其他器官IMPC类似。张静等将肺微乳头状结构归纳为两型三种分布方式:Ⅰ型(经典型)为无血管轴心的微乳头漂浮在肺泡腔内(ⅠA型) ,或微乳头散在分布于组织收缩形成的裂隙内即类似于乳腺(ⅠB型),Ⅱ型(变异型) 为无血管轴心的微乳头漂浮在衬覆肿瘤细胞的腺腔内。肿瘤细胞较小,呈立方形,胞质嗜酸性、细颗粒状,核质比高,胞核中等异型性,核分裂象多少不等,有时可见砂砾体。目前根据WHO(2011)肺腺癌新分类标准,当组织中MPP达到5%时即可诊断,但目前还存在很多争议。免疫表型方面MPP存在一些特异标记物,这些标记物与MPP形成、浸润及转移存在相关性。基因方面EGFR在MPP中由于种族差异及其他因素,突变率不等,因此对于EGFR突变和组织类型间相关性还需进一步研究。

3.2 膀胱

伴有微乳头结构的膀胱肿瘤是膀胱尿路上皮癌中少见类型,常与浸润性膀胱尿路上皮癌或腺癌混合存在,WHO泌尿系肿瘤分类中将其列为浸润性尿路上皮癌一个独特亚型。临床方面该病常见于老年男性患者,最常见临床症状是血尿,临床分期大部分为T3或T4。

病理方面,大体上与典型尿路上皮癌类似。组织学该肿瘤根据微乳头成分所占比例分为局限型、中度型及广泛型,且与肿瘤分期和预后不良密切相关。微乳头生长方式表现为两种不同的形态特征。一种是在肿瘤表面,表现为以血管为轴心的纤细乳头或纤维状结构,横截面表现为肾小球样外观;另一种是典型浸润性部分,肿瘤细胞构成小巢状或纤细的乳头状,位于类似于淋巴间隙的组织收缩裂隙中,多数病例可见脉管浸润。肿瘤细胞呈卵圆形或不规则形,核染色质分布不规则,核仁明显,胞质丰富、嗜酸性或透明,核分裂可多可少,砂砾体少见,可见肌层浸润。免疫表型EMA、CK7、CK20、CEA、Ecadherin、MUC1、LeuM1和PLAP等阳性。基因方面研究很少,最近文献报道TERT突变在微乳头型膀胱尿路上皮癌常见。

3.3 消化道

伴有微乳头结构的消化道肿瘤可见于胃、胆管、结肠、胰腺,和发生于其他器官伴有微乳头结构肿瘤一样,易发生淋巴结转移,临床预后不良。临床方面,一般发生于中老年人。①胃:主要发生于男性,最常见部位是上1 /3,与其他类型胃癌同时存在,且肠型胃癌常见。②结直肠癌:无特异临床症状,呈息肉状,不易与其他结直肠癌区分。大部分发生于结肠,且50%发生于升结肠。可单独存在,也可与其他组织类型混合存在。③消化系统其他器官:一般具有黄疸,病灶常见于壶腹部,其次是胰腺胆管部和胰腺及胆囊胆管部等。

病理方面,伴有微乳头状结构消化系统肿瘤与发生于其他器官一样,但除了与其他器官一样外,还可见大量中性粒细胞组成的炎细胞浸润,从而形成位于基质的微小脓肿。免疫表型方面与普通腺癌相似。分子病理方面,无论是微卫星不稳定及p53、KRAS、BARF突变和普通腺癌无明显差别。

3.4 甲状腺 

伴有微乳头结构甲状腺肿瘤是甲状腺乳头状癌( papillary thyroid carcinoma,PTC)罕见亚型,可单独存在也可与其他类型存在,更习惯将其称为“鞋钉样”甲状腺乳头状癌。临床方面,一般常见于中老年女性。与常见甲状腺乳头状癌相比,恶性程度高,易发生淋巴结转移,致死率极高。

病理方面,大体上与其他类型的甲状腺乳头癌相比,肿瘤体积较大;组织上其特征是乳头中心缺乏纤维血管,胞质呈嗜红染色,胞核位于顶部,核质比升高,核异型性明显,核分裂易见,偶可见核沟,从而呈现“鞋钉”样形态。微乳头成分与常见甲状腺乳头状癌成分间无过渡成分,且微乳头成分通常位于肿瘤周边。细胞学上“鞋钉样”外貌、“彗星样”细胞、“肥皂泡”样细胞内容物是该肿瘤特征,但需与高细胞性甲状腺乳头状癌鉴别。免疫表型E-cadherin只在肿瘤细胞巢基底外侧或侧面呈灶状着色,其余部分不着色。基因方面BRAF突变与该肿瘤恶性行为相关,有学者报道RET/PTC重排,但与肿瘤恶性行为及预后的关系仍存在争议性。

3.5 卵巢 

伴有微乳头结构卵巢肿瘤生物学行为与低级别癌类似,因此首次被描述为卵巢微乳头型浆液性癌(micropapillary serous carcinoma,MPSC)。后研究发现其是一类由典型卵巢浆液性肿瘤发展而来的低级别癌。WHO(2014)卵巢肿瘤分类将非浸润性低级别浆液性癌归为交界性浆液性肿瘤亚型,而卵巢微乳头亚型交界性浆液性肿瘤是一种少见低度恶性卵巢上皮来源肿瘤。临床方面,患者无特征性临床表现,发病年龄较卵巢浆液性癌者年轻,临床分期大部分>Ⅱ期,可伴有腹膜种植性转移,与患者不良预后密切相关。

病理方面,大体多呈囊性或囊实性,囊内见乳头结构,且多在卵巢表面呈外生性生长,少部分为结节状、灰白色,缺血坏死少见;在卵巢癌中则将微乳头结构定义为:①小而一致缺乏或含有稀少间质的细长丝网状乳头,乳头长度至少5倍于宽度,乳头具有纤维性水肿样或黏液样大乳头或囊壁表面;②上皮细胞排列成筛状结构被覆于大乳头或囊壁表面;③上述构型发生于肿瘤细胞密集区域,且卵巢这种微乳头结构常见于交界性浆液性肿瘤,即使有浸润也代表低级别浆液性腺癌。新近研究显示卵巢IMPC代表肿瘤从低级别到高级别的形态学谱系,而细胞核异型性才是区分低级别和高级别肿瘤重要特征。肿瘤细胞呈立方形或柱状,细胞轻中度异型,核质比高,核分裂象少见,砂砾体数量不等。免疫表型p53阴性或弱阳性,Ki-67阳性指数<20%,CK7、CA125、ER和PR阳性。基因方面50%微乳头亚型交界性浆液性肿瘤存在KARS和BARF基因突变,少部分肿瘤有ERBB2过表达。

4 微乳头状结构乳腺黏液癌

乳腺黏液癌是一种生物学行为相对惰性、预后较好的特殊类型浸润性癌,其病理组织学特点是癌组织中有大量细胞外黏液。根据是否伴有其他类型肿瘤成分可再分为单纯型和混合型,其中单纯型预后好。乳腺黏液癌黏液湖中漂浮的瘤细胞簇可呈多种形态特征,如梁索状、实性片状、实性乳头状、筛状等。2002年Ng等在一项乳腺黏液癌研究中报道5例呈弥漫微乳头状结构乳腺黏液癌(mucinous carcinomas with micropapillary pattern;or mucinous micropapillary carcinoma,MUMPC),并首次把其作为一种新的黏液癌亚型提出。因其电镜下癌细胞排列与乳腺IMPC相同,呈假乳头状或假腺管状结构,且其细胞团外表面也具有微绒毛结构,不同点是癌细胞团被黏液所包裹,因此有学者提出是否应将其归类于IMPC黏液亚型。有研究者报道过IMPC中黏液成分,随后报道黏液癌中微乳头状结构,但这两种类型却很少在研究中被联系起来。

研究发现多数微乳头状单纯型黏液癌病灶在转移至淋巴结后,肿瘤组织伴随黏液量显著减少,甚至有些病例会在转移灶中变为IMPC。有学者认为这一现象可能是因原发灶取材不完全而遗漏混合型黏液癌中IMPC成分,但这一观点并不能解释这一现象普遍性。研究更倾向于肿瘤演进过程中克隆性选择观点,肿瘤细胞逐渐失去分泌黏液能力同时转移能力增强。这种黏蛋白丧失及向IMPC转变可能是其晚期复发、转移和生存率下降的主要原因。这些现象提示乳腺MUMPC与IMPC可能处于同一肿瘤谱系,其区别在于所含黏液量的多少。此外这两种成分常常在同一原发灶中伴发也支持这一联系,但二者在分子及遗传学水平的区别和联系尚待深入研究探索。

5 小结

IMPC是一类少见乳腺恶性肿瘤,是浸润性乳腺癌的一种特殊类型,具有独特的微乳头结构和生长方式,常与IDC等常见类型伴生,单纯型少见。其诊断主要依靠病理学手段,IMPC恶性程度高,有关其发生发展分子机制尚不明确,有待进一步研究。此外乳腺IMPC可见黏液成分,须和MUMPC鉴别诊断。此外在其他器官也可见IMPC结构,且具有各自临床特征,需引起我们的注意。


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