资讯

阑尾杯状细胞腺癌2例病例分享

wangxueli1982 华夏病理 86 评论

阑尾肿瘤在消化系统肿瘤中发病率很低,而阑尾杯状细胞腺癌(goblet cell adenocarcinoma,GCA)是原发于阑尾同时具有腺样和神经内分泌特征的少见肿瘤,其发病率约占5%。本文收集2例笔者在工作中诊断的阑尾GCA,对其临床病理学特征、免疫组化结果和生物学行为进行回顾性分析,复习国内外相关文献,望能以提高临床和病理医师对该肿瘤的认识。

1 病例分享

病例1:患者男性,66岁,主诉腹痛、呕吐伴肛门停止排气排便2天余。就诊于当地医院行腹部CT,予以对症治疗,腹部CT考虑结肠癌可能,于2019年7月18日以急性肠梗阻入院,限期行根治性右半结肠切除术;病例2,患者女性,48岁,2021年06月17日慢性阑尾炎急性发作入当地医院,急诊行腹腔镜阑尾切除术,送检标本至我科室。

病例1,送检切除的肠管1段,距一侧切缘21cm另一侧切缘7.5cm处可见一隆起型肿物,切面灰白色,质中,界尚清,肉眼观浸润肠壁全层;回盲部可见阑尾1条,长4.5cm,最大径0.7cm。病例2,灰白色阑尾一条,长5cm,直径0.6cm,盲端可见一灰白色肿物,最大径0.8cm,切面灰白色,质中(图1)。镜检见肿瘤细胞聚集成团块状或腺样(图2,3),分布于固有膜深部或黏膜下层,在阑尾壁内呈环形浸润性生长,穿插于平滑肌束间。肿瘤细胞形态与杯状细胞相似,或呈印戒样,形态大小一致,胞浆丰富,呈稀疏细网状或泡沫状,界限清晰,胞核呈椭圆或月牙形,位于细胞底部或偏向一侧,染色质均匀,核异型性小,核分裂象少见(图4)。免疫组化标记物结果:病例1肿瘤细胞CD56,CgA,CK和Syn呈阳性表达;肿瘤细胞SCLC阴性;肿瘤细胞增殖指数Ki-67<2%。病例2肿瘤细胞CD56(图6)、CgA(图7)、CK(图5)及Syn(图8)呈阳性表达;CK20和CK7呈阴性;特殊染色AB/PAS(图9)阳性而PAS阴性;肿瘤细胞增殖指数Ki-67约2%(图10)。

 诊断结果:病例1,右半结肠隆起型中分化腺癌伴坏死,部分为黏液腺癌(约15%),临床病理分期为T4N0M0;阑尾杯状细胞类癌,浸润阑尾壁全层至浆膜下组织,脉管内未见癌栓,未见神经受累。病例2,阑尾杯状细胞腺癌,G1,肿瘤最大径0.8cm,浸润阑尾浆膜层,未见明确脉管内癌栓及神经侵犯。

病例1,患者序贯7疗程辅助化疗(FOlFOLX6,奥沙利铂180mg+氟尿嘧啶(0.75+4g),亚叶酸钙为750mg)),临床效果尚可,患者随访6个月后失访。病例2,家属去上级医院会诊,建议随诊观察,目前患者状态尚可,随访中。

2 讨论

2.1 流行病学

GCA是一种少见的特发于阑尾的恶性肿瘤,曾被认为是一种混合性腺神经内分泌癌,占所有阑尾肿瘤<5%。1969年Gagne等报道3例阑尾肿瘤,发现肿瘤细胞产生黏液并嗜银染色阳性,称为“伴有类癌和腺癌组织学特征的阑尾肿瘤”。Subbuswamy等于1974年首先将其命名为杯状细胞类癌(goblet cell carcinoid,GCC),此后名称还有阑尾混合性腺神经内分泌癌、神经内分泌腺癌、腺类癌、黏液性类癌、隐窝细胞癌、产生黏液神经内分泌瘤等。Isaacson等及van Eeden等曾建议命名为隐窝细胞腺癌,Tang等建议命名为来源于杯状细胞类癌的腺癌,Taggart等称为混合性杯状细胞类癌-腺癌,一直以来对杯状细胞本质是类癌还是腺癌争论已久,它既有神经内分泌肿瘤某些特征,免疫组化标记物也表达CK7、CK20、CEA等,还能产生溶菌酶,WHO(2010)消化系统肿瘤分类统一命名为GCC。 

阑尾杯状细胞腺癌2例病例分享

图1 例2阑尾大体;图2 低低倍镜下阑尾肌层可见肿瘤细胞穿插其间;图3 肿瘤细胞形态大小一致,聚集成团块状或腺样;图4 高倍镜下肿瘤细胞胞浆丰富,界限清晰,胞核呈椭圆,核异型性小,核分裂象少见;

阑尾杯状细胞腺癌2例病例分享

图5 肿瘤细胞CK弥漫阳性;图6 肿瘤细胞CD56弥漫阳性;图7 肿瘤细胞CgA阳性;图8 肿瘤细胞Syn弥漫阳性;图9 肿瘤细胞增殖指数Ki67约2%;图10 特殊染色AB/PAS阳性

2015年Lee等提出两级组织学分级法,随后Nonaka等认为杯状细胞肿瘤无论级别如何,都是腺癌的一个独特变异型,其生物学特征及临床预后与腺癌更为相似,建议使用隐窝细胞腺癌诊断术语。国际癌症控制联盟(Union for International Cancer Control,UICC)认为阑尾GCA等级高于阑尾神经内分泌肿瘤,具有更高的侵袭性行为。WHO(2019)消化系统肿瘤组织学分类中将GCC更名为GCA,单独列出并归为一种特殊类型腺癌,而不再列入神经内分泌肿瘤。并推荐不再使用GCC诊断术语,同时依据组织学形态特征对GCA进行分级,该肿瘤ICD-O编码为8243/3。

2.2 临床特征

阑尾GCA临床表现缺乏特异性,主要表现为腹部疼痛或腹部包块,常以急性阑尾炎就诊,如果发生盆腹腔转移时症状不典型,但也可在其他疾病手术切除阑尾中偶然发现,表现为腹部肿块;其他症状有肠梗阻、肠套叠、胃肠道出血等,一般无类癌综合征。患者年龄18-89岁,平均年龄62岁,有关GCA性别报道不一致,Pahlavan等报道男女发病率大致相等,发病部位最常累及阑尾远端。阑尾GCA常进展为黏液腺癌、印戒细胞癌、高级别腺癌等,常侵犯邻近结回肠等部位;女性患者可转移至卵巢,部分患者出现腹腔假黏液瘤等。

2.3 病理形态学特征

文献报道阑尾无明显肿块形成,多表现为阑尾弥漫性增厚,管腔闭塞,少数因炎症所致而发生穿孔及急性腹膜炎。切面灰白或灰黄色,伴或不伴黏液感。2/3位于阑尾头部,其余位于中部根部,少数累及整条阑尾,因此对中老年患者,阑尾切除标本均应在其头、体、根部分别取材,以免漏检发生。

肿瘤由杯状细胞、数量不等内分泌细胞和潘氏细胞组成,镜下组织学形态表现:①经典组织学特征是肿瘤细胞形态及结构单一,无明显异型性及坏死,核分裂象罕见,肿瘤由大量胞浆充满黏液的杯状细胞及少量胞浆嗜酸性颗粒的神经内分泌细胞共同组成均一的小巢状、小簇状、腺泡样结构,类似结肠腺隐窝;②杯状细胞呈单个弥漫性浸润间质,或部分胞核增大深染呈条索状弥漫浸润间质,无明显腺体及伴随黏液,常类似于胃印戒细胞癌或乳腺浸润性小叶癌;③部分杯状细胞核增大拉长,构成发育不良的小腺泡;④部分肿瘤细胞呈立方或柱状组成圆形或菊形团样微腺体,胞核位于腺体外周,腔内无坏死,无互相连接的分支状结构;⑤可见拉长腺管状结构,胞核增大深染,排列紊乱,类似于普通肠腺癌;⑥无黏液肿瘤细胞呈巢状或梁状生长,胞核稍拉长不规则,核分裂少见,与经典类癌相似;⑦部分区域有大量间质黏液湖形成,黏液湖中漂浮杯状细胞簇。

以上组织学形态以不同比例出现,甚至同一病例不同切片的各种组织学形态比例也不相同,因此GCA是一种异质性肿瘤,不同形态的腺癌是肿瘤发生了高级别转化。镜下诊断主要依据是:肿瘤细胞主要在黏膜下绕阑尾腔同心圆状弥漫浸润性生长,肿瘤细胞周无明显促结缔组织反应,阑尾黏膜无前驱病变存在,找到典型组织学形态,另外高比例神经侵犯和浆膜面累及,并且易发生腹膜或盆腔播散也是GCA特点。电镜检查杯状细胞内显示黏蛋白和神经内分泌型颗粒。

免疫组织化学标记高脚杯样黏液细胞CK7、CK20、CEA、CDX-2及MUC-2表达阳性,特殊染色黏液细胞内分泌物AB/PAS呈阳性;CgA、Syn灶状或散在阳性,此外Macak等报道不同病例神经内分泌标记结果不同,阳性率低甚至呈阴性,因此GCA诊断更依赖于组织学诊断,而非免疫组化结果。工作中应提高对该肿瘤的认知度,在不典型中找典型,结合免疫表型结果,即使是转移部位也可以正确诊断,避免漏诊或误诊。此外Ki-67增殖指数在NET分级中扮演重要角色,高Ki-67增殖指数常提示肿瘤恶性程度更高,临床预后更差。复习文献发现在GCA中Ki-67增殖指数与临床预后的相关性尚存争议,提示Ki-67增殖指数可能与肿瘤的生物学行为有关,但能否作为提示临床预后的指标,尚需对大宗病例进行长期随访判定。

2000年WHO消化系统肿瘤分类将其归于混合性内分泌-外分泌肿瘤。2019年WHO分类归于腺癌,并命名为GCA。GCA组织学分组至今尚未统一,不同研究者采用了不同标准。Tang等分为典型GCA,来源于杯状细胞的腺癌-印戒细胞型,来源于杯状细胞的腺癌-低分化型。Taggart等根据腺癌成份的比例分为:经典组织学形态或<25%腺癌成份组、25-50%腺癌成份组、>50%腺癌成份组(表1)。Lee等分为低级别和高级别组。Taggart等统计分析显示肿瘤分组分期可作为独立判断预后的相关因素。Lee等统计分析示组织学评分、TNM分期、高核分裂在原发肿瘤中可作为独立判断预后的因素。Reid等多因素统计学分析显示年龄与预后明显相关,但TNM分期、淋巴结转移单因素分析时与预后有关。按照WHO(2019)消化系统肿瘤组织学分类中根据肿瘤细胞不同生长模式的比例,对阑尾杯状细胞肿瘤进行组织学分级,能够较为客观反映肿瘤复杂的生长方式,便于病理医生临床实践中掌握。低级别生长模式区域为诊断GCA必须包含的组织学形态,高级别区域可以见到传统的腺癌,而且肿瘤的生物学行为也很大程度上与高级别区域相关,所以第五版WHO建议GCA临床TNM分期同腺癌分期。因此应从利于临床预后判断和治疗方案角度出发统一认识,提出较客观可行的诊断标准,深入研究分组分期与临床预后的关系。

表1 阑尾杯状细胞腺癌组织学分级表

阑尾杯状细胞腺癌2例病例分享

2.4 发病机制

GCA组织起源尚不明确,目前大多数研究支持其为上皮来源肿瘤,起源于阑尾黏膜隐窝上皮底部的多潜能干细胞,既可向杯状细胞分化又可向神经内分泌细胞分化。有学者通过电镜观察发现同一细胞内含有大小不一的黏液空泡和膜周电子致密颗粒,支持其为双向分化癌。近年来有学者研究结果证实血吸虫病可以促进阑尾黏膜隐窝上皮底部干细胞的异常增殖,并向神经内分泌方向分化,进而诱发GCA发生。

近年分子遗传学研究发现GCA无结直肠腺癌分子特征(KERAS、SMAD4和BRAF等突变),而有回肠类癌某些遗传学改变,如同源染色体11q、16q;8q丢失。最新研究显示GCA基因图谱示WNT信号通路(USPX、NOTCHI、CTNNA1、CTNNB1和TRRAP)基因突变。研究表明染色质重构基因存在突变,包括ARIDA、ARID2、KDM6A 和KMT2D等。部分病例基因突变与胃印戒细胞腺癌相关,如CDH1和RHOA,提示可能与组织学上GCA常可以看到印戒细胞区域有关。在高级别生长模式区域出现传统腺癌区域,罕见检出传统腺癌常见KRAS、APC和SMAD4基因突变。

2.5 鉴别诊断

GCA经典型易诊断,当混合有不同组织形态学、不同比例腺癌及黏液成分时,与类癌及其它腺癌区分非常重要,要与下列肿瘤相鉴别。

① 混合型腺神经内分泌癌:阑尾GCA在WHO(2000)中命名为混合性类癌-腺癌,WHO(2010) 曾被归入混合性腺神经内分泌癌,但组织形态学及临床预后研究支持将阑尾GCC重新归类为GCA,而混合型腺神经内分泌癌目前名称是混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤,是一种形态学上能形成可识别的神经内分泌细胞和其他上皮性肿瘤两种成分的恶性肿瘤,两种成分任何一种至少占30%,而GCA则由单纯杯状细胞组成,而不含腺癌成分。

② 印戒细胞癌:GCA可形成单个细胞或细胞条索弥漫浸润阑尾壁,类似印戒细胞癌,鉴别关键在于阑尾黏膜是否破坏及是否表达神经内分泌标记物。印戒细胞癌细胞异型性比较大,常可见黏膜有原发灶存在,神经内分泌标记物呈阴性。

③ 黏液腺癌:某些GCA会产生大量黏液形成黏液湖,但黏液湖中漂浮杯状细胞小簇状结构,阑尾黏膜无前驱病变,神经内分泌标记阳性。而黏液腺癌细胞异型性更明显,黏液湖中为较大细胞巢或形态不规则腺管,常累及并破坏黏膜,常有原位癌等前驱病变,不表达神经内分泌标记物。

④ 管状腺癌或肠型腺癌:GCA偶可形成不规则拉长腺体,但常无复杂分支,可见移行为圆形或菊形团样结构的微腺体,神经内分泌标记阳性。管状腺癌或肠型腺癌呈管状排列,腺管形状更加不规则,有复杂分支,肿瘤细胞异型性更明显,肿瘤细胞大小不一,胞核排列无极性,间质促纤维结缔组织增生反应明显,神经内分沁标记阴性。

⑤ 类癌:GCA偶可形成巢状或片状结构,但胞核拉长深染,形状不规则,另外多种组织学形态混合存在,而无前驱病变,AB/PAS特殊染色阳性也是GCA特点。而类癌具有特征性巢团状、缎带状、岛屿状等多种排列方式,间质血管丰富,肿瘤细胞大小形态相对较一致,肿瘤细胞胞浆缺乏黏液,AB/PAS特殊染色阴性。

2.6 临床治疗及预后

Tang等根据病理形态学特征将GCA患者分为三组(A,B,C)。典型GCC(A组)定义为分化好杯状细胞呈簇状或条索状排列,无细胞学异型性,阑尾壁破坏及促纤维增生不明显,存在细胞外黏液;GCC伴腺癌,印戒细胞类型(B组)定义为杯状细胞或印戒细胞排列成不规则大簇状,缺乏融合的单层细胞或单细胞浸润模式片状结构,肿瘤细胞异型性明显,阑尾壁破坏及促纤维增生明显;GCC伴腺癌,低分化癌类型(C组)定义为存在局灶性杯状细胞,同时见未分化或低分化腺癌区域(大于1个低倍镜视野),该分类已被证明可用于预测临床预后。ENETS2007病理TNM分期,肿瘤大小<1cm为T1,肿瘤大小≤2cm伴有浆膜下或阑尾系膜侵犯<3mm为T2,肿瘤大小>2cm 伴有浆膜下或阑尾系膜侵犯>3mm 为T3,肿瘤伴有腹膜侵犯或其他器官转移为T4。

GCA分期同阑尾腺癌相似,生物学行为介于典型类癌和腺癌之间。有研究表明高达1/3低级别GCA出现转移,大多数低级别GCA还处于Ⅰ期和Ⅱ期,而50%-70%高级别GCA处于Ⅳ期,最常见转移是腹膜、网膜、腹壁和卵巢等部位。低级别肿瘤总体生存时间是84-204个月,高级别总体生存时间是29-45个月。美国SEER数据库示1973-2001年阑尾GCA5年存活率是76%,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期5年生存率分别为100%、76%、22%、14%。

临床使用治疗方法一般为手术及腹腔内高温化疗,因此治疗方法需根据肿瘤大小、组织学亚型和临床分期而定,一般Ⅰ期患者行阑尾切除术是主要治疗方法,而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者需要增加右半结肠切除术,对出现以下情况者也考虑行右半结肠切除术:肿瘤细胞未分化;核分裂象≥2个/10HPF;累及阑尾浆膜层并伴盲肠壁浸润;淋巴结转移;肿瘤直径>2cm。同时因为肿瘤有经腹腔扩散倾向,尤其是卵巢,所以预防性输卵管卵巢切除术和子宫切除术被推荐给绝经后妇女。术后5-Fu和亚叶酸化疗与单纯手术切除在生存率上无显著差异。目前大多数化疗方案与腺癌相同,如FOLFOX/FOLFIRI,也有其他化疗方案如5-Fu、顺铂与依托泊苷及干扰素。由于此类肿瘤发病率较低,因此对于GCA诊断及治疗仍需要进行大量的研究和探索。

3 小结

阑尾GCA尽管在临床上少见,但有其独特的病理特征和生物学行为,临床医师和病理医生需要提高对该肿瘤的认识,以免漏诊和误诊发生。在进行规范的治疗和化疗后,还需要进行长期随访以获得进一步的研究资料来指导治疗。为了避免肿瘤遗漏,阑尾常规取材应按照阿克曼外科病理学建议的取材方法。


参考文献:

[1]陈一峰. 阑尾及结直肠肿瘤2019年第5版WHO分类变更解读[J]. 中国肿瘤临床, 2019, 046(023):1227-1232.

[2]张继新, 王惠, 巴晓军,等. 阑尾杯状细胞腺癌临床病理学观察[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(01):21-25.

[3]唐梅、彭博、吴正均. 阑尾杯状细胞腺癌20例临床病理分析[J]. 诊断病理学杂志, 2020, v.27(07):21-25.

[4]徐延钧, 连长红, 杨苏敏,等. 阑尾杯状细胞腺癌2例临床病理分析[J]. 长治医学院学报 2020年34卷4期, 283-287页, 2020:长治医学院科技创新团队.

[5] Tang L H ,  Shia J ,  Soslow R A , et al. Pathologic Classification and Clinical Behavior of the Spectrum of Goblet Cell Carcinoid Tumors of the Appendix[J]. American Journal of Surgical Pathology, 2008, 32(10):1259-1260.

[6]卢一艳, 齐长海, 郝志红,等. 阑尾杯状细胞类癌7例临床病理分析[J]. 诊断病理学杂志, 2016, 23(03):206-209.

[7] Taggart M W ,  Abraham S C ,  Overman M J , et al. Goblet Cell Carcinoid Tumor, Mixed Goblet Cell Carcinoid-Adenocarcinoma, and Adenocarcinoma of the Appendix: Comparison of Clinicopathologic Features and Prognosis[J]. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2015, 139(6):782.

[8] Sinno S ,  Jurdi N . Goblet cell tumors of the appendix: A review[J]. Annals of Diagnostic Pathology, 2019, 43(4):151401.

[9]MD Reid,  Basturk O ,  Shaib W L , et al. Adenocarcinoma ex-goblet cell carcinoid (appendiceal-type crypt cell adenocarcinoma) is a morphologically distinct entity with highly aggressive behavior and frequent association with peritoneal/intra-abdominal dissemination: an analysis of 77 cases[J]. Modern Pathology An Official Journal of the United States & Canadian Academy of Pathology Inc, 2016.

[10] Holst O I ,  Nanna H ,  Langer S W , et al. Goblet Cell Carcinoids: Characteristics of a Danish Cohort of 83 Patients[J]. Plos One, 2015, 10(2):e0117627.

[11] Masato Y ,  Johncilla M E ,  Amitabh S , et al. Histologic and Outcome Study Supports Reclassifying Appendiceal Goblet Cell Carcinoids as Goblet Cell Adenocarcinomas, and Grading and Staging Similarly to Colonic Adenocarcinomas[J]. The American Journal of Surgical Pathology, 2018, 42:1-.

[12] Lee L H ,  Mcconnell Y J ,  Tsang E , et al. Simplified 2-tier histologic grading system accurately predicts outcomes in goblet cell carcinoid of the appendix[J]. Human Pathology, 2015, 46(12):1881-1889.

[13]李芹芹, 张静, 罗方秀,等. 阑尾杯状细胞类癌2例临床病理观察[J]. 诊断病理学杂志, 2018, v.25(04):22-26.

[14] Subbuswamy S G ,  Gibbs N M ,  Ross C F , et al. Goblet cell carcinoid of the appendix[J]. Cancer, 1974, 34(2):338-344.

[15]赵建民, 刘莉萍, 叶菊香,等. 阑尾杯状细胞类癌6例并文献复习[J]. 临床与实验病理学杂志, 2015, 031(012):1413-1416.

[16]李亚林. 阑尾杯状细胞类癌5例临床病理及免疫表型分析[J]. 山东医药, 2014, 000(033):67-69.


本站欢迎原创文章投稿,来稿一经采用稿酬从优,投稿邮箱tougao@ipathology.com.cn

相关阅读

  •   数据加载中

我要评论

0条评论