接着《EWSR1基因记者招待会：http://news.ipathology.cn/article/3575.html》和《具有EWSR1基因重排的间叶性肿瘤（一）：http://news.ipathology.cn/article/3588.html》文章的思路继续向前走。本文通过两个病例认识具有EWSR1-PATZ1基因融合的梭形和圆形细胞肉瘤。

【摘要】EWSR1-PATZ1基因融合阳性梭形和圆形细胞肉瘤是一个新的病种。在此，我们报告2例EWSR1-PATZ1基因融合阳性并具有重叠的组织学特征和多向分化的梭形和圆形细胞肉瘤。患者为31岁和53岁女性，肿瘤位于腹膜后和右髂窝。两个肿瘤均表现为圆形至梭形细胞呈片状和巢状分布，染色质细腻，核仁小而明显，细胞质中等丰富，肿瘤内可见粗大的纤维带。免疫组化显示，两个肿瘤均表达CD99、desmin、myogenin、MyoD1、S100、Sox10、CD34和GFAP，均不表达角蛋白。荧光原位杂交显示EWSR1基因重排。测序显示，这两个病例均存在EWSR1-PATZ1基因融合。具有EWSR1-PATZ1基因融合的梭形和圆形细胞肉瘤显示出丰富的瘤内纤维化和多向分化，容易误诊为包括促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤在内的一些肿瘤。这种梭形和圆形细胞肉瘤的精确分类及其与尤文肉瘤家族肿瘤的关系有待进一步确定。

【前言】圆形细胞肉瘤是一类独特的肉瘤，具有特征性的细胞遗传学和分子学改变。传统的软组织分子病理诊断技术包括细胞遗传学、荧光原位杂交（FISH）和多重逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测融合转录物。最近，在下一代测序中发现的大量新的融合基因扩展了软组织肿瘤谱，特别是圆形细胞肉瘤。尤文肉瘤是典型的圆形细胞肉瘤，含有涉及EWSR1和ETS转录因子家族成员的基因融合。有一组圆形细胞肿瘤，通常被称为尤文样肉瘤，含有CIC和BCOR基因重排，现在分别分类为CIC基因重排和BCOR基因重排肉瘤。少数尤文样肉瘤患者具有EWSR1基因重排，而伙伴基因不是转录因子ETS家族成员。最近一项利用高通量RNA测序对圆形细胞肉瘤进行检测，发现5个肿瘤有EWSR1-PATZ1（非ETS基因）基因融合，其表达谱与其他EWSR1融合阳性病例不同，表明这是一种与其他EWSR1融合阳性圆形细胞肉瘤无关的新的肿瘤实体。本研究报告2例EWSR1-PATZ1融合阳性的梭形和圆形细胞肉瘤，表现出独特的形态学特征和多向分化免疫表型。

【临床资料】病例1为31岁女性，因背部疼痛而就诊。切除6.5厘米大的腹膜后肿块及左侧肾上腺和肾脏。基因检测之前，诊断为恶性周围神经鞘膜瘤。术后化疗药物包括长春新碱、阿霉素和环磷酰胺。术后5个月病情恶化，肺部出现多个结节并肝转移后接受烷化剂治疗，但进展快，因疾病而离世。病例2为53岁女性，因下腹疼痛而就诊。CT显示右髂窝有一个3.5×3.0厘米的囊实性肿块。切除肿块后开始辅助化疗（阿霉素、异环磷酰胺和美司钠）。治疗之前诊断为横纹肌肉瘤。FISH检测FOXO1为阴性。患者目前无病生存（随访3个月）。

【组织形态学】两例组织学表现相似，以肿瘤内出现致密的纤维胶原间质为特征（图1A, B），病例1肿瘤内纤维化更明显，纤维胶原将肿瘤分隔呈岛屿状，类似于促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤。病例2可见明显的假腺泡样结构，局灶微囊和巨囊改变（图1C）；案例1中也看到，只是不太明显（图1D）。肿瘤由圆形和梭形细胞混合组成（图2A）；病例2以圆形细胞成分为主（图2B），病例1以梭形细胞为主（图2C）。染色质细腻，核仁细小明显，胞质中等丰富淡染嗜酸性。两个病例核分裂象都很少（<1个/10HPF）。病例1显示局灶坏死伴有胆固醇裂和钙化；病例2未见坏死灶。此外，两个病例的肿瘤内均有明显的毛细血管样血管增生，血管壁玻璃样变（图2D），局灶有淋巴细胞和浆细胞聚集。

图1. 低倍镜下病例1（A）和病例2（B）可见显著的纤维胶原基质将瘤细胞分隔呈片状和巢状，（C）假腺泡样结构伴微囊形成，（D）病例1局灶假腺泡样结构。

图2. 圆形细胞与梭形细胞混合呈片状分布（A），单一形态的圆形细胞具有细腻的染色质、细小而明显的核仁及中等丰富的胞质（B），病例1以梭形细胞成分为主（C），可见显著的毛细血管样血管增生，管壁玻璃样变性（病例2）（D）。

【免疫表型】两个病例均表达CD99（膜阳性）、desmin、myogenin、MyoD1、S100、SOX10、CD34和GFAP（图3）。雌激素受体和孕激素受体在两个病例中均表现为局灶弱至中度阳性染色。上皮标志物包括角蛋白（AE1.3/Cam 5.2）和上皮膜抗原（EMA）均为阴性。H3K27ME3在两个肿瘤中都无丢失。表1总结了其他免疫组化结果。

图3. 肿瘤细胞强而弥漫的CD99膜阳性（A），desmin（B）、myogenin（局灶）（C）、MyoD1（弥漫）（D）、S100（E）和SOx10（F）呈阳性。

【基因检测结果】这两个病例荧光原位杂交显示EWSR1基因重排。测序显示EWSR1-PATZ1基因融合。

【鉴别诊断】根据形态学和免疫表型及FISH检测结果，需要与促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肌上皮癌、横纹肌肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、不典型尤文肉瘤或尤文样肉瘤等疾病进行鉴别。①促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤：由大小不一、外形不规则的小圆细胞巢组成，瘤细胞巢之间有大量增生的致密纤维结缔组织，可伴玻璃样变性。免疫表型方面，可有多向性分化，表达上皮标记物（AE1/AE3、CAM5.2、EMA）、肌源性标记物（desmin）、神经内分泌标记物（NSE、CgA和Syn）,不表达myogenin和MyoD1。EWSR1的伙伴基因是WT1。具有EWSR1-PATZ1基因融合的梭形和圆形细胞肉瘤在形态学和免疫表型及FISH检测结果，有点类似于促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，但该肿瘤表达myogenin和MyoD1，不表达AE1/AE3、CAM5.2、EMA，伙伴基因也不同。

②肌上皮癌：虽有EWSR1基因重排，但伙伴基因是POU5F1、PBX1和ZNF444。形态学上，肿瘤细胞有中到重度异型，呈巢状或片状分布，瘤细胞圆形卵圆形，染色质空泡状或粗大，核仁大而明显。免疫表型上，可表达AE1/AE3、S100和EMA等。根据形态学和免疫表型可资鉴别。③横纹肌肉瘤：虽然偶可有多向分化，如表达CK、S100和CD56、NSE等，但形态学和基因不支持此疾病。④恶性外周神经鞘膜瘤：可不同程度表达S100和SOX10，但不表达肌源性标记物，也无EWSR1基因重排。⑤不典型尤文肉瘤或尤文样肉瘤：根据CD99表达和EWSR1基因重排，尤文肉瘤需要考虑，但未见尤文肉瘤表达myogenin和MyoD1的报道。是否为不典型尤文肉瘤有待进一步研究。尤文样肉瘤多为CIC基因和BCOR基因重排肉瘤，这两个疾病未见有EWSR1基因重排报道。