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乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解影响因素及预后分析

中国实用外科杂志 267 评论
[导读] 作者:高国璇,张岩,张虹,徐玲,李挺,刘荫华;来源:中国实用外科杂志 2016 Vol.36(11) : 1205-1210

摘要

目的   分析乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解(pCR)的影响因素,并探讨pCR 对预后的意义。

方法   回顾性分析2008 年1 月至2014 年12 月北京大学第一医院乳腺疾病中心接受新辅助治疗的324 例女性乳腺癌病例资料,分析临床病理信息及预后随访数据,探讨pCR 的预测因素及其对预后的意义。

结果   新辅助治疗pCR 率为21.9%;不同分子分型pCR 率差异具有统计学意义(P<0.001),其中Luminal B[人类表皮生长因子受体(HER2)阳性]型、HER2 过表达型、三阴型更易获得pCR,pCR 率分别为30.6%、37.5%、32.4%;pCR 对于不同分子分型预后的意义存在差异,HER2 过表达型[无病存活率(DFS):P=0.048;总存活率(OS):P=0.050]及三阴型乳腺癌(DFS:P=0.040;OS:P=0.045)pCR 预后优于非pCR。治疗前肿瘤孕激素受体(OR=0.297,95% CI=0.167~0.530,P<0.001)、HER2(OR=2.351,95%CI=1.340~4.125,P=0.003)、Ki67 表达(OR=6.870,95%CI=0.885~53.303,P=0.065)是pCR 的独立影响因素。

结论   治疗前肿瘤孕激素受体和HER2 表达状态、Ki67 表达水平是pCR 的独立影响因素;pCR 可作为HER2 过表达型和三阴型乳腺癌远期预后的预测指标之一。

关键词

乳腺癌;新辅助治疗;病理完全缓解;预后

乳腺癌是女性中发病率占第1 位的恶性肿瘤[1],新辅助治疗与其预后的关系已成为乳腺外科临床关注的热点问题。本研究对2008 年1 月至2014 年12 月北京大学第一医院乳腺疾病中心实施新辅助治疗的乳腺癌病例进行回顾性分析,探讨病理完全缓解(pathological complete response,pCR)的影响因素及其与预后的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2008 年1 月至2014 年12 月北京大学第一医院乳腺疾病中心实施新辅助治疗的女性乳腺癌病人临床资料。纳入标准:(1)年龄18~70 岁。(2)乳腺肿物空芯针穿刺组织病理学检查证实为浸润性乳腺癌。(3)临床病理信息完整。(4)根据美国癌症联合会(AJCC)第7 版分期标准[2]可以进行TNM 分期。(5)无同时性其他恶性肿瘤。(6)就诊前未接受过肿瘤相关治疗。(7)知情同意接受新辅助治疗,参照文献[3]RECIST 1.1 标准,乳腺至少有1 个可测量病灶。(8)新辅助治疗结束后于笔者中心接受手术治疗,术后病理信息完整。(9)术后3 年内每半年、术后3 年以上每年于门诊复查钼靶、胸片、乳腺和腹部超声,且接受门诊或电话随访、生存资料完整。共纳入324 例,年龄50(22~70)岁。其中cT4 16 例(4.8%),cN2 或N3 47 例(14.5%);接受降期保乳手术95 例(29.3%)。 

1.2 治疗方法

入组病人接受新辅助化疗,HER2 阳性病人同时联合靶向治疗(108 例HER2 阳性病例中3 例因个人经济条件拒绝接受靶向治疗)。新辅助治疗前(基线)、治疗期间每2 个周期(第2、4、6 周期)行乳腺MRI 扫描和超声检查,根据RECIST 1.1 标准进行临床疗效评价,确定完全缓解(complete response)、部分缓解(partial response)为有效;疾病稳定(stable disease)、疾病进展(progressive disease)为临床无效;完全缓解或部分缓解者继续原方案至6 个周期新辅助治疗完成;疾病稳定或疾病进展者行乳腺病灶空芯针穿刺活检,明确组织病理学疗效以决定是否更换新辅助治疗方案或直接手术;参照Miller-Payne 标准进行病理学疗效评价,确定G3、G4、G5 为病理有效[4]。

1.3 指标检测

所有乳腺肿瘤标本均置于10%中性福尔马林液中固定,固定液为10 倍标本体积,固定6~48 h。常规石蜡包埋,制作4~5 μm 切片以备HE 及免疫组化染色。根据2010 年美国临床肿瘤学会和美国病理医师学院(ASCO/CAP)乳腺癌雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)免疫组织化学检测指南[5]及2013 年ASCO/CAP 乳腺癌人类表皮生长因子受体2(HER2)检测指南[6]进行检测、判读或复核:ER 和(或)PR 阳性比例≥1%定义为阳性,ER 及PR 阳性比例<1%定义为阴性;免疫组化检测HER2(+++)和(或)荧光原位杂交HER2 基因扩增为HER2 阳性。参照Elston 和Ellis 改良的Scarff-Bloom-Richardson 分级法判定组织学分级。根据细胞核着色对Ki67 阳性加以判定,计算百分比[7];根据新辅助乳腺癌协作试验国际工作组(CollaborativeTrials in Neoadjuvant Breast Cancer,CTNeoBC)推荐[8],pCR 定义为乳腺原发病灶及腋窝淋巴结均无浸润癌残留,但可残留原位癌成分(ypT0/isypN0)。

1.4 随访观察

入组病人每3 个月接受1 次随访,采取门诊复查及电话随访相结合,随访时间截至2016 年1 月。无病存活为手术至疾病首次复发或转移,总存活为首次确诊乳腺癌至病人死亡。生存分析的统计指标采用无病存活率(DFS)及总存活率(OS)。 

1.5 统计学处理

使用SPSS 20.0 软件对数据进行分析,非正态分布的计量资料使用中位数和范围进行描述;计数和等级资料使用频数、百分比进行描述。计数资料的比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法;采用Logistic 回归进行临床病理特征与pCR 相关性的多因素分析;采用Kaplan-Meier曲线计算存活率,Log-rank 检验比较生存差异;采用Cox 风险回归模型进行生存相关多因素分析,应用后退法筛选影响生存的危险因素。采用双侧检验,以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况

324 例入组病人随访资料完整,随访时间截至2016 年1 月,DFS 的随访时间为38.5(6~93)个月,OS的随访时间为55(10~96)个月,42 例出现复发转移,27 例死亡。5 年DFS为83.2%(图1a),5 年OS 为89.8%(图1b)。

乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解影响因素及预后分析

2.2 新辅助治疗后临床疗效评价对预后的预测价值

采用RECIST 1.1 标准对入组病人进行临床疗效评价,36 例(11.1%)完全缓解,217 例(70.0%)部分缓解,66 例(20.4%)疾病稳定,5 例(1.5%)疾病进展,临床疗效评价总有效率(完全缓解+部分缓解)为81.1%。不同疗效病人之间的DFS 及OS 差异无统计学意义(DFS:P=0.295,图1c;OS:P=0.074,图1d)。

2.3 新辅助治疗后病理学疗效评价对预后的预测价值

采用Miller-Payne 标准对入组病人进行病理学疗效评价,84 例(26.0%)G5,86 例(26.5%)G4,73 例(22.5%)G3,36例(11.1%)G2,45 例(13.9%)G1,总有效率(G3+G4+G5)为85.0%。不同疗效病人之间DFS 和OS 差异无统计学意义(DFS:P=0.234,图1e;OS:P=0.056,图1f)。

2.4 pCR 与预后的相关性

84 例G5 病人中71 例符合pCR标准(ypT0/isypN0),G5 病人中pCR 与非pCR 比较DFS 和OS 差异有统计学意义(DFS:P<0.001,图1g;OS:P=0.002,图1h)。

乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解影响因素及预后分析

71 例pCR 病人中无复发转移或死亡事件;253 例非pCR 病人中41 例(16.2%)发生复发转移,27 例(10.7%)死亡。两组DFS 和OS 差异有统计学意义(DFS:P=0.003,图1i;OS:P=0.010,图1j)。因pCR 组无事件发生,无法行多因素分析。 

2.5 不同分子分型乳腺癌pCR与预后的相关性

接受新辅助治疗的乳腺癌病人中,Luminal A 型为27 例(8.3%),1例获得pCR,pCR 与DFS(P=0.723)和OS(P=0.773)的相关性无统计学意义;Luminal B(HER2 阴性)型为113 例(34.9%),9 例获得pCR,pCR 与DFS(P=0.132)和OS(P=0.773)的相关性无统计学意义;Luminal B(HER2 阳性)型62 例(19.1%),19 例获得pCR,pCR 与DFS(P=0.797)和OS(P=0.506)的相关性无统计学意义;HER2 过表达型48 例(14.8%),18 例获得pCR,pCR 与DFS(r=3.914,P=0.048)和OS(r=3.831,P=0.050)的相关性均有统计学意义;三阴型74例(22.8%),24 例获得pCR,pCR 与DFS(r=4.238,P=0.050)和OS(r=4.014,P=0.050)的相关性均有统计学意义。

2.6 新辅助治疗前临床病理特征与pCR相关性分析

共71 例病人(21.9%)获得pCR。收集新辅助治疗前年龄、月经状态、cT、cN、组织学分级及分子标记物表达状态(ER、PR、HER2、Ki67)信息,并分析与pCR 的相关性,单因素分析结果显示:组织学分级(P=0.002)、ER 状态(P=0.002)、PR 状态(P=0.002)、HER2 状态(P=0.002)、Ki67 表达水平(P=0.002)、分子分型(P=0.002)与pCR 的相关性具有统计学意义(表1)。

乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解影响因素及预后分析

将单因素分析中具有统计学意义的指标纳入多因素Logistic 回归模型进行分析。由于分子分型受分子标记物影响为非独立因素,未纳入多因素分析。肿瘤原始PR 阴性(OR=0.297,95% CI=0.167~0.530,P<0.001)、HER2 阳性(OR=2.351,95% CI=1.340~4.125,P=0.003)、Ki67 表达>14%(OR=6.870,95% CI=0.885~53.303,P=0.065)是pCR的独立预测因素。

3 讨论

乳腺癌新辅助治疗的疗效在临床已得到广泛认同。2016 年美国国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南(V1.0 版)推荐新辅助治疗的适应证包括:炎性乳腺癌,cT4、cN2 以上以及具有保乳意愿而原发灶过大期待降期保乳者[9]。2015 年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南将临床分期较晚或期待降期保乳者作为新辅助治疗的适应证[10]。2015年第5 届克雷莫纳早期乳腺癌初始(或新辅助)治疗专家共识继续保留并阐述了新辅助治疗可以为疗效和预后提供早期信息,并且作为治疗策略调整有效参考依据的观点[11]。本研究的324 例病人中,由于临床分期晚,以追求R0 切除或降期保乳为目的而接受新辅助治疗者比例并不高。其中cT4 16 例(4.8%),cN2 或N3 47 例(14.5%),接受降期保乳手术95 例(29.3%)。分析其原因,可能与临床医生更多地考虑了肿瘤的生物学特性不良有关,包括肿瘤侵袭性强和综合评价复发风险高等因素,选择新辅助治疗的目的更多在于希望获得后续治疗的指导信息。本研究病人临床疗效评价总有效率为81.1%,病理疗效评价总有效率为85.0%,5 年DFS 为83.2%,5 年OS 为89.8%,均与文献[12]报道一致。

新辅助治疗能否改善预后一直备受关注。NSABPB-18 试验显示新辅助治疗后pCR 率为26.0%[13]。2008 年ASCO 公布NSABP B-18 和NSABP B-27 的长期随访结果,新辅助治疗pCR 病人较非pCR 病人可获得总生存期获益[14]。本研究324 例新辅助治疗病人中,71 例(21.9%)获得pCR,pCR 组与非pCR 组DFS、OS 差异有统计学意义,pCR组远期生存更有优势。与文献[15]结果相符合。

随着更多靶向药物的研发和更合理化疗方案的配伍,新辅助治疗后pCR 率有所提高,但仍有多数病人不能达到pCR。因此,研究pCR 预测因素成为临床关注的另一个热点方向。2016 年,NCCN 乳腺癌临床实践指南支持pCR 与DFS、OS 获益显著相关的结论,强调术前接受完整治疗周期的三阴型乳腺癌相关性最明显,HER2 阳性型次之,ER阳性型最弱[9,16]。本研究发现治疗前肿瘤PR 阴性、HER2阳性以及Ki67 高表达(>14%)是pCR 的独立预测因素。同时,三阴型和HER2 阳性型乳腺癌作为本研究中新辅助治疗的主要对象人群,在新辅助治疗后pCR 率达到>30%,明显高于Luminal A 型及Luminal B 型(HER2 阴性)病人。

本研究中,除pCR 外,新辅助治疗后不同临床疗效评价与病理学疗效评价病人的DFS 和OS 差异均无统计学意义。笔者认为,以影像学技术为基础,通过宏观测量肿瘤径线对疗效进行评价,可以在一定程度上为调整临床治疗决策提供参考。但是,以形态学为依据的影像学宏观测量与病理学微观结构必然存在分歧。即使增加具有代谢信息的功能影像手段,也不能解释肿瘤的异质性,并推断肿瘤预后。同样,本研究84 例原发病灶评价G5 的病人中,腋窝淋巴结残余转移癌(ypT0/isypN+)病人预后明显劣于pCR者,说明单纯评估乳腺原发病灶疗效并不全面。增加肿瘤细胞密度变化信息,可以提高疗效评价的客观性,但缺少区域淋巴结治疗反应性评价也可能出现偏颇。

综上所述,乳腺癌治疗前PR 和HER2 表达状态、Ki67表达水平是pCR 的独立影响因素;pCR 对不同分子分型病人预后的意义存在差异,其可作为HER2 过表达型和三阴型乳腺癌远期预后的预测指标之一。


(2016-06-17 收稿 2016-08-22 修回) 

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