儿童INI1缺陷性肿瘤的病理诊断要点（1）

（2）软组织横纹肌样瘤

临床特征：①主要发生于婴幼儿和低龄儿童，多数患者年龄<3岁，偶见先天性病例，成人罕见。无性别差异。②好发于中线部位，如脊柱旁、颈部、会阴区、腹腔或腹膜后和盆腔。也可发生于四肢软组织或皮肤。发生于皮肤者类似于血管瘤。内脏器官也可发生，肝脏是最好发部位（详见肝脏横纹肌样瘤章节）。③早期易发生转移，5年生存率小于50%。

组织学形态：①瘤细胞失黏附性呈片状、巢状、梁索状或乳头状或腺泡状排列；②典型瘤细胞呈圆形，核空泡状，核仁清楚，核分裂象易见，胞质丰富，嗜酸性，可见核旁嗜伊红包涵体（PAS阳性并耐淀粉酶消化）；③部分病例肿瘤细胞主要由原始未分化小圆细胞组成，散在或局灶可见横纹肌样细胞，这给小标本的诊断带来困难；④部分病例局灶可见胞质透明的肿瘤细胞和散在分布的多核瘤巨细胞；其他形态有上皮样、梭形细胞形态；⑤间质有数量不等的淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞散在浸润，可有纤维组织增生和黏液变性。肿瘤可侵犯血管和肌肉组织，可有出血和坏死灶。

图1：软组织横纹肌样瘤，肿瘤细胞侵犯肌肉组织（图片来源作者）。

图2：软组织横纹肌样瘤（与图1同一病例），部分区域肿瘤细胞呈梭形（图片来源作者）。

免疫表型：①免疫组化显示肿瘤细胞为多表型，可表达上皮标志物（CK、EMA）、神经及神经内分泌标志物（S100、NSE、CgA）；②此外还可表达Vimentin、CD99、TLE1、SALL4和Glypican-3等；③不表达INI1或SMARCA4蛋白（BRG1）、OCT3/4、HMB45、SMA、calponin、brachyury、ALK和myogenin。

图3：软组织横纹肌样瘤（与图1同一病例），瘤细胞INI1阴性表达（图片来源作者）。

分子遗传学：①90%以上病例显示22q11.2-12.2基因缺失，位于22q上的肿瘤抑制基因INI1缺失和突变；②Inv(11)(p13p15)在先天性病例中具有重要的作用。

鉴别诊断：①胚胎性横纹肌肉瘤：肿瘤细胞表达INI1和肌源性标记物desmin及myogenin；②上皮样横纹肌肉瘤：好发于成人四肢，肿瘤细胞表达INI1和肌源性标记物desmin及myogenin；③近端型上皮样肉瘤：可有INI1表达缺失，但该肿瘤多见于中青年，好发于四肢软组织，肿瘤呈多结节状排列，近一半病例表达CD34；④软组织肌上皮癌：可有横纹肌样形态和INI1表达缺失，但表达肌上皮分化标记物S-100、calponin、SMA和GFAP等；⑤间变性大细胞淋巴瘤：可表达CD30、ALK及T细胞标记物；⑥尤文肉瘤：主要由原始未分化小圆细胞组成的横纹肌样瘤需要与尤文肉瘤进行鉴别，尤文肉瘤INI1阳性，CD99膜强阳性表达；⑦神经母细胞瘤：主要由原始未分化小圆细胞组成的横纹肌样瘤需要与未分化神经母细胞瘤进行鉴别，神经母细胞瘤INI1阳性；⑧促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤：可有横纹肌样细胞，但INI1阳性表达。

（3）肝脏横纹肌样瘤

儿童肝脏内发生的横纹肌样瘤可能会让人想到是不是肝母细胞瘤小细胞未分化型。小细胞未分化型肝母细胞瘤的瘤细胞5～10μm大小，呈片状实性分布，细胞质极少，染色质细腻，无明显核仁，核分裂象多少不等，INI1表达不一。在最近的一项儿童肿瘤研究中，与INI1表达缺失者相比，INI1阳性的小细胞未分化型肿瘤有明显更好的结果（平均随访5.4年后，7例患者中有6例存活）。此外，最近一篇来自Kiel儿童肿瘤注册中心的关于INI1表达缺失的小细胞未分化型肝母细胞瘤的综述中，通过荧光原位杂交或多重连接依赖探针扩增分析，19例病例中均显示INI1基因缺失。INI1表达缺失的小细胞未分化型肝母细胞瘤具有与横纹肌样瘤具有相似的特征：诊断时为进展期、低AFP水平。总之，有越来越多的证据表明：当小细胞未分化型肝母细胞瘤存在INI1表达缺失时可能是真正的肝脏横纹肌样瘤。需要与神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等小圆细胞肿瘤（INI1阳性）进行鉴别。因此，遇见小圆细胞肿瘤或具有横纹肌样特征的肿瘤不要忘记做INI1检测。

图4（来源文献3）：显微照片显示小细胞肝母细胞瘤（A）和肝恶性横纹肌样肿瘤（B）具有相似的组织学特征。INI1染色在肝母细胞瘤中保留，而在恶性横纹肌样肿瘤中缺失表达。

（4）非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤

临床特征：①超过90%的非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤发生于5岁以下儿童，幕下较幕上常见。男性稍微多见。②临床表现多样，头痛、偏瘫、嗜睡、呕吐及颅神经麻痹等。③非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤侵袭性强，预后极差，术后联合放化疗的2年生存率为60%左右。

组织学形态：①组织形态学多样，但大部分病例可以见到横纹肌样细胞，表现为细胞核偏位、空泡状、嗜酸性核仁，细胞质丰富、嗜酸性，部分见胞质内包涵体。②肿瘤细胞可以向原始神经外胚层、间叶或上皮方向分化，而出现对应的组织学形态；原始神经外胚层样分化的细胞表现为体积小、高核质比；间叶分化表现为肿瘤细胞呈梭形、富于嗜碱性黏多糖的背景；上皮方向分化表现为腺样或小梁状。④肿瘤内出血坏死常见。

免疫表型：①免疫组化显示肿瘤细胞为多表型，可表达上皮标志物（CK、EMA）；②还可表达Vimentin、SMA、Syn、NF、GFAP等；③不表达INI1或SMARCA4蛋白（BRG1）、OCT3/4、HMB45、SMA、calponin、brachyury、ALK和myogenin。

分子遗传学：①大多数病例存在SMARCB1（INI1）基因失活，主要是位于22q11.2上的肿瘤抑制基因INI1缺失和突变；②极少数病例存在SMARCA4基因突变。

鉴别诊断：①脉络丛癌：有学者认为INI1表达缺失的脉络丛癌是非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤上皮分化的一种特殊亚型；②髓母细胞瘤：肿瘤细胞表达INI1；③脑膜黑色素瘤：在色素细胞不丰富的黑色素瘤中，肿瘤细胞呈上皮样，部分瘤细胞可见横纹肌样形态，但是不存在 INI1或BRG1表达缺失；④生殖细胞肿瘤：不存在 INI1或BRG1表达缺失。

图5（来源文献3）：非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤组织表现为假乳头状生长模式，类似脉络膜丛癌（A）；生长至脉络膜丛（B），高倍镜下显示横纹肌样细胞学特征（C）。

•••未完待续•••

【参考文献】

[1] 消化系统肿瘤WHO分类.2019.

[2] 临床病理诊断与鉴别诊断---儿童疾病.人民卫生出版社，2020.

[3] SMARCB1-deficient Tumors of Childhood.Pediatric and Developmental Pathology.