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细胞中的晶体和类晶体病理学意义

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[导读] 本文作者:陈旭

导读

在细胞病理学诊断中,可能会遇到晶体和类晶体结构,它们可以辅助诊断。2022年6月6日,美国麻省总医院病理科Vanda F.Torous医师,在细胞病理知名期刊《Cancer Cytopathology》(IF值为3.126分)上发表题为“Crystals and crystalloids in cytopathology: Incidence and importance”的综述性文章,详尽总结了各类晶体和类晶体的临床意义。在这篇综述中,作者结合个人经验,对已发表的晶体文献进行了综述。其目的不仅是通过突出晶体、类晶体和类晶体结构的临床和形态学特征作为参考指南,而且还回顾它们的重要性,并在具有管理意义的病例中提供可靠报告。下面笔者将这篇综述全文编译如下,供相关医师参考。

细胞中的晶体和类晶体病理学意义 

唾液腺

在唾液腺内,类晶体结构可能与非肿瘤性和肿瘤性病变有关。它们不同于真正的晶体,因为类晶体具有非双折射特性,并且没有可识别的内部结构。截至目前为止,类晶体的临床意义未被充分认识。相关的研究文献主要限于病例报告和小型病例队列研究,最近的一项大型队列研究显示,在664例唾液腺细针穿刺 (FNA)中,5.6%的患者具有类晶体结构。

淀粉酶和酪氨酸晶体,是唾液腺中最常见的晶体。然而,富含胶原蛋白(或胶原蛋白)的晶体不太常见;它们表现为具有中央清除区域的放射状结构,这些晶体与肿瘤相关,例如多形性腺瘤,肌上皮肿瘤,以及很少见的皮肤基底细胞癌。草酸钙结晶也可出现在唾液腺中,它们的形状从正方形到长方形,具有折射和偏光性。它们与结节病和多形性腺瘤有关。沙粒体(层状钙化,既不是真正的晶体也不是晶体)是一种非特异性发现,它们的存在不应被误认为是转移性甲状腺乳头状癌(PTC)。它们与各种非肿瘤(炎症、辐射)到肿瘤(多形性腺瘤)甚至恶性(多形性腺癌、腺泡细胞癌、唾液腺导管癌、粘液表皮样癌)过程有关。根据相关经验,在急性炎症过程中,砂砾体样结构也很少见与淀粉酶晶体相关。

淀粉酶晶体

   淀粉酶晶体是几何结构,其形状可能呈针状、矩形、菱形或板状。它们用巴氏 (Pap) 染色染成橙色,用Romanowsky染色染成深蓝色(图1)。淀粉酶晶体通常见于老年人,它们经常与囊性病变和嗜酸细胞化生相关。唾液淤滞引起的囊性空间,对于淀粉酶晶体的形成至关重要,这很可能是由于过饱和唾液中的 α-淀粉酶,在囊性空间中发生结晶而形成。

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图1.在(A)Diff Quik染色风干抽吸涂片、(B)巴氏染色酒精固定抽吸涂片和巴氏染色液基制剂(包括(C)SurePath和(D)上鉴定的淀粉酶晶体。淀粉酶晶体在Romanowsky型染色剂(如Diff Quik)上呈深蓝色,在巴氏染色制剂上呈橙色。偶尔可见组织细胞巨细胞反应(E)。在极少数情况下,砂粒体样结构可能与淀粉酶晶体(F)相关联。

淀粉酶类晶体主要与非肿瘤性疾病相关,包括导管阻塞、唾液腺炎、嗜酸细胞囊肿或囊腺瘤、发育性囊肿和淋巴上皮囊肿。也有报道称它们与沃辛瘤相关。根据目前的文献记载,尚未发现淀粉酶晶体与恶性肿瘤有关。因此,在细针穿刺中发现淀粉酶晶体,是一个令人放心的特征,因为它几乎完全表示良性非肿瘤病症或良性肿瘤病变。根据相关机构经验,这在非典型鳞状细胞背景中识别时特别有用,这些细胞最初可能引起对潜在鳞状病变的关注,作为其良性的线索(图2A、B)。此外,在没有上皮细胞的情况下,明确指出淀粉酶晶体的存在,并将结果归类为“非肿瘤性”而不是“非诊断性”,以提示肿瘤可能性,可能有助于减少不必要的额外程序(适当注明临床-放射学相关性是需要,特别是如果材料不足,因为不能完全排除良性肿瘤)(图2C,D)。

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图2.(A和B)当存在非典型鳞状细胞时,淀粉酶晶体(箭头)可能是一个有用的线索,应谨慎诊断,因为它们与良性非肿瘤和良性肿瘤病变相关。该病例来自伴有鳞状化生的Warthin肿瘤。(C和D)当在炎症背景下,发现淀粉酶类晶体,并且没有肿瘤性上皮细胞,最合适的类别是非肿瘤性诊断。在材料总体不足,但存在淀粉酶晶体的情况下,这一发现的标记可能有助于防止额外的不必要的程序,因为它们仅与良性病变相关,特别是Warthin肿瘤。在这种情况下,细针穿刺非常少,仅显示罕见的淀粉酶晶体。后续切除显示有大量淀粉酶晶体的Warthin肿瘤。

酪氨酸晶体

酪氨酸晶体具有小花或莲座状外观。它们在PAP染色下呈嗜橙色,在Romanowsky型染色下呈嗜碱性(图 3)。它们通常与肿瘤的基质成分有关,是由这些肿瘤成分的分泌物形成的。与淀粉酶晶体相反,酪氨酸晶体更常与肿瘤相关。它们通常与良性肿瘤相关,常与多形性腺瘤相关。研究发现,酪氨酸晶体在多形性腺瘤中的发生率约为2%,在某些人群中高达约33%。然而,值得注意的是,一些病例中,酪氨酸晶体与恶性肿瘤相关,包括多形性腺瘤癌、腺样囊性癌和多形性腺癌。然而,它们与其他良性肿瘤相关,例如Warthin 肿瘤和嗜酸细胞瘤,以及非肿瘤过程,例如淋巴上皮囊肿甚至手术后的纤维组织。

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图3.在Diff Quik染色风干抽吸涂片(A)和巴氏(Pap)染色酒精固定抽吸涂片(BD)上鉴定的酪氨酸晶体。酪氨酸晶体在Romanowsky型染色剂上呈深蓝色,在巴氏染色制剂上呈橙色。它们具有小花样外观,通常与肿瘤过程相关(图中每个病例均为多形性腺瘤)。

甲状腺

草酸钙晶体

    草酸钙结晶常见于甲状腺内的胶体中,在细胞学或组织学切片上可见。草酸钙晶体具有双折射性,可以呈现多种形式,包括玫瑰花结、无定形碎片和尖峰。这些晶体存在于良性和恶性病变中,包括良性结节性增生、滤泡性腺瘤、滤泡性癌和PTC。一些研究发现,在仔细检查的情况下,所有手术甲状腺标本中均存在结晶。

这些晶体在冰冻切片诊断时,可以作为有用的特征。甲状腺外科病理活检的一个常见问题是,微小的组织碎片代表的是甲状旁腺还是其他组织。虽然将一个器官与另一个器官区分开来,似乎是一个基本、简单的问题,但甲状旁腺组织,可以显示出类似甲状腺滤泡的假滤泡变化。然而,与真正的甲状腺滤泡不同,甲状旁腺的假性滤泡中,通常不含晶体(图4A)。

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图4.(A)双折射草酸钙晶体,存在于甲状腺组织冷冻切片的胶体中(H&E染色冷冻组织的偏光显微镜)。(B)在Diff Quik(DQ)染色的良性甲状腺结节细针穿刺涂片中,胶体中可见不规则的草酸钙晶体。(C)平行四边形样胆固醇晶体的低倍视图。背景显示载有含铁血黄素的巨噬细胞(DQ涂片)。(D)聚集体中平行四边形胆固醇晶体的巴氏染色涂片。(E) 来自甲状腺乳头状癌病例的沙粒体显示出特征性的同心层状结构(DQ涂片)。(F)沙粒体与甲状腺乳头状癌的乳头相关(巴氏涂片)。

与组织学样本相比,草酸钙晶体在细胞学样本中出现的频率较低,但在一些病例中仍然会遇到。它们通常与胶体混合,并且由于缺乏颜色而被视为“负像”改变。形状通常是不规则的或微弱的多面体。在尿细胞学检查中,草酸钙晶体呈“信封”或四面体样外形(图4B)。

胆固醇结晶

胆固醇结晶也常见于甲状腺标本中;这些晶体可以在FNA活检后,或滤泡破裂及出血后看到。在手术标本中,这些晶体明显表现为针状裂缝的负像。在细胞学检查中,可以看到它们的真实形态——扁平的平行四边形晶体,大小不一,通常呈聚集状。背景可能显示载有含铁血黄素的巨噬细胞,正如在出血过程中所展现的一样(图4CD)。

沙粒体

虽然沙粒体本身不是晶体,但在细胞学中也可能表现为晶体结构。它们通常与PTC相关联,尽管在少数良性病变中。也有它们的存在。与组织学一样,沙粒体的特征是同心层状结构(图4E),它们可能存在于乳突内,细胞显示PTC特征(图4F)。

关节液

痛风结晶

痛风是由尿酸盐结晶在关节和软组织中堆积引起的全身性疾病。受影响的个体通常是年长的男性,绝经后女性也可能受到影响。痛风发作的危险因素包括食用富含嘌呤(代谢为尿酸)的食物,如红肉、贝类、果糖含量高的饮料和酒精。其他诱发因素包括肥胖、代谢综合征、糖尿病以及心脏和肾脏疾病。尿酸的沉淀,会导致痛风石的形成,痛风石通常与剧烈疼痛、肿胀和炎症有关。

滑膜或软组织的痛风石,表现为晶体聚集体,通常具有组织细胞的外周边缘,偶尔可见多核巨细胞(图5A)。由于尿酸晶体在常规组织学处理的过程中溶解,因此在常规福尔马林固定和苏木精染色处理后的组织中,无法识别晶体。软组织痛风石和滑液可分别通过FNA和关节液分析,进行细胞学诊断。在抽吸物或液体中,尿酸结晶呈细棒状或针状结晶,排列紊乱(图5B). 在偏振光下检查时,晶体呈负双折射。平行于偏振补偿器轴取向的晶体呈黄色,垂直排列的晶体呈蓝色(图5C)。

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图5.(A)软组织中的痛风石。尿酸结晶(在固定和处理中溶解)被组织细胞包围(H&E,放大倍数×40)。(B)风干痛风石吸出物的制备。存在针状折射性尿酸结晶。背景中有许多组织细胞(Diff-Quik染色,放大倍数×100)。(C)在偏振光下拍摄的尿酸结晶。长而细的尖端晶体在平行于偏振器排列时呈黄色,在垂直排列时呈蓝色(未固定吸出物,偏振光,×100)。(D)来自联合吸出物的CPPD晶体。短菱形折射晶体伴有急性炎症(Diff-Quik染色,放大倍数×200)。

焦磷酸钙二水合物晶体

焦磷酸钙二水合物(CPPD)晶体,与称为假性痛风或软骨钙质沉着症有关。与痛风一样,CPPD晶体会引起炎症性关节病,其特征是关节疼痛、肿胀和发炎。在假性痛风中,较大的关节更常受到影响,膝盖是最常见的受累部位之一。CPPD病患者多为中老年,发病率随年龄增长而增加。对CPPD疾病的诱发因素包括关节关节的潜在退行性疾病,以及甲状旁腺功能亢进症、血色素沉着症、甲状腺功能减退症和糖尿病。

CPPD晶体在关节间隙的软骨区域形成。通过细胞学检查,鉴定滑液中的晶体是确认CPPD疾病诊断的最佳方法。从受累关节获得的液体除了CPPD晶体外,通常还存在急性炎症细胞。晶体往往很小,呈菱形(不等边平行四边形)形状(图5D)。它们在偏振光显微镜下通常呈弱双折射。

尿

在常规尿液细胞学检查中,通常会发现晶体,但通常临床意义不大。在尿液分析标本中,使用的湿制剂中经常报告晶体,在细胞学标本中也可识别。最常见的晶体是一水草酸钙(哑铃形)、二水草酸钙(信封形)、尿酸(柠檬形)和鸟粪石(棺材盖形)(表1)。尿结晶最常见的临床后果是肾结石,在美国的患病率为8.8%。最常观察到的结石成分,包括草酸钙(61%),其次是磷酸钙(15%)和尿酸(12%)。虽然细胞病理学报告中,通常不会提及这些晶体的鉴定,但它们的存在,可以解释其他细胞形态学发现,包括良性尿路上皮细胞中的结石异常。

 表1.部分尿结晶总结

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草酸钙

根据化学组成,草酸钙晶体以两种不同的形态学形式出现(即草酸钙一水合物和草酸钙二水合物)。重要的是,细胞学制剂中存在晶体,并不一定意味着肾结石。从广义上讲,晶体的形成是由许多因素造成的。从饮食中摄入钙和草酸盐,是已知的危险因素。富含草酸盐的食物,包括菠菜、大黄、甜菜、坚果、巧克力、茶、麦麸和草莓,会增加吸收。钙与肠道中的草酸盐结合,它的存在增强了草酸盐的吸收和排泄到尿液中。饮食调整是一线疗法。不能消退的有症状结石,可通过体外冲击波碎石术治疗,复发与高钙尿症和尿液pH值有关。

在细胞形态学上,晶体以一水合物或二水合物的形式形成,取决于底物的相对浓度和尿液pH值。一水合物晶体呈“哑铃形”(即中央凹陷的圆形椭圆形),可以单个或成簇出现(图6A)。它们也被描述为“沙漏”或“捆”形。晶体很大(即比红细胞的晶体大得多),外观呈半透明或黄白色。这些晶体与乙二醇中毒有关。二水合物晶体具有特征性的“包络”外观(图6B). 类似于一水合物,晶体比红细胞大很多倍,外观呈半透明或黄白色。在同一尿液标本中可能会看到一水和二水草酸钙晶体。

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图6.(A) 一水草酸钙晶体呈圆形至椭圆形,中央凹陷。(B)二水草酸钙晶体具有特征性的包膜外观。(C和D)尿酸结晶呈“柠檬滴”状。它们是大的黄色晶体,呈菱形。(E)尿酸结晶可能被误认为是血吸虫卵,尤其是埃及血吸虫(如图,孵化形态)。区分尿酸结晶和血吸虫卵的有用特征包括:(1)尿酸结晶没有内部结构,(2)它们的两端各有两个点(不是一个末端脊柱),(3)它们更具可变性尺寸,以及(4)它们可能会开裂和/或断裂。

尿酸

尿酸是嘌呤代谢途径中的中间化合物,是从体内排出的三种含氮物质之一。有趣的是,尿酸结石几乎完全是由于尿液 pH 值低,而不是尿液中尿酸的绝对浓度。低尿液 pH 值见于慢性病,包括糖尿病、代谢综合征和肥胖症。这种酸负荷增加是由于严重的肾脏脂肪变性,导致近端小管内氨生成功能障碍的副产品。结果,尿酸结晶沉积,可能在一些尿液细胞学标本中可见。增加的尿酸结晶,也可能出现在导致核蛋白更新的情况下产生,例如化疗期间。

在细胞形态学上,尿酸结晶通常被描述为具有“柠檬滴”外观(图 6C、D)。它们也被称为“钻石”或“桶”形,具有典型的黄色至橙棕色。这些晶体非常大,很容易从常规细胞学的低倍物镜中识别出来。不要将它们与尿酸盐结晶混淆,尿酸盐结晶由尿酸和钙或钠组成。这些晶体呈“针状”形状,可能与痛风有关。

当以“柠檬滴”的形式存在时,大的尿酸结晶存在潜在的诊断陷阱,因为它们类似于血吸虫卵(尤其是埃及血吸虫)(图6E)。埃及血吸虫卵只有一个末端刺(与尿酸晶体两端的两个点不同)并且大小均匀,这与尿酸晶体不同,尿酸晶体在同一样本中以各种尺寸存在。血吸虫卵(尚未孵化时)也会显示出内部结构。尿酸结晶可能会破碎成大块碎片,这在血吸虫卵中是看不到的。

鸟粪石

鸟粪石晶体或磷酸铵镁,也称为三磷酸盐晶体(即三个阳离子和一个阴离子)。它们与由肾移植或产生尿素酶的微生物引起的上尿路感染密切相关。最著名的病原体是奇异变形杆菌。脲酶催化尿素水解形成氨,导致碱性尿液(高pH值)。这些条件反过来会导致磷酸镁铵沉积(即鸟粪石晶体)。这可以形成到不太常见的鹿角形结石,需要手术干预。

在细胞形态学上,这些晶体表现出典型的“棺材盖”外观。晶体呈透明至黄白色。由于与上尿路感染相关,背景尿样可能显示明显的白细胞尿和菌尿。

其它晶体

Charcot-Leyden晶体    

Charcot-Leyden晶体,源自嗜酸性粒细胞的嗜橙菱形至针状晶体。它们可能与任何导致嗜酸性粒细胞过度更新的疾病有关,包括哮喘等过敏性疾病或曲霉病感染(图7A-C)。在细胞病理学诊断中,它们最常在支气管肺泡标本的检查中被发现,在常规巴氏染色中,呈粉红色至蓝色;但是,它们可能会在其他样本中检测到,例如嗜酸性粒细胞性渗出液。鉴于它们很少在新鲜痰液样本中被发现,夏科-莱登晶体的形成,被认为是在体外发生的,是继发于延迟处理和冷藏的退化过程。

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图7.Charcot-Leyden 晶体在Papanicolaou染色中,显示为粉红色至蓝色针状菱形,如(A)中的支气管肺泡样本。它们可能见于过敏性疾病,如哮喘(B)或曲霉病(C)(黑色箭头,曲霉菌)。

假性晶体

淀粉颗粒是折射结构,可以在尿液制备物中看到,也可以在其他样品中看到,在妇科子宫颈涂片检查中最为常见。它们通常是来自玉米淀粉粉末的污染物,例如来自某些医用粉末或手术手套的污染物。它们之所以引人注目,是因为它们可能会与真正的水晶混淆。一个显着特征是中心点状、Y形或X形结构。这些在偏振光下展示了“马耳他十字”双折射图案(图 8A、B)。

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图8.(A和B)淀粉颗粒,可以通过识别中心点状到X出现的马耳他十字结构来与晶体区分开来。(C和D)淀粉样菌突出了同心层压的外观,类似于树皮中看到的环。(E和F) 将蛲虫(蛲虫)卵 (E)与尿液结晶(F)进行比较。看到开裂有助于区分晶体和不应显示开裂的寄生虫卵。

淀粉样小体是前列腺分泌物,呈圆形或椭圆形,呈同心层状(图8C,D)。在肺部等其他部位也可以看到类似的结构。寄生虫卵也可能模仿尿液结晶。一个鉴别的线索是晶体可以显示开裂,而寄生虫卵则不会(图8E,F)。

小结

作者对细胞病理学实践中最常见的晶体和类晶体结构进行了综述。虽然它们通常没有太多临床意义,但有一些重要的例子表明,这些晶体具有潜在的临床或管理意义,识别这些晶体结构很重要。


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