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肺癌丨精准医疗,EGFR靶点类型解析-18外显子

e药安全 285 评论
[导读] 来源:e药安全;作者:王文娴、许春伟

从目前的临床实践应用来看,肺癌中的主要基因变异包括:EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS、NTRK等。今天我们分享EGFR靶点类型解析-18外显子。

肺癌丨精准医疗,针对EGFR敏感突变的靶向治疗,我们分享了EGFR敏感突变一代二代三代TKI治疗的临床研究,耐药机制,联合治疗以及辅助治疗。接下来我们将陆续回顾EGFR18外显子,19外显子,20外显子,21外显子,EGFR“遗珠”(EGFR KDD,EGFR融合),EGFR胞外域(EGFR ECD),复合突变等研究现状。

肺癌丨精准医疗,EGFR靶点类型解析-18外显子

18外显子基因突变约占EGFR基因突变总数的3%-5%,包括点突变、缺失/插入突变等类型。18外显子最常见的点突变是G719X、E709X,共占18外显子突变总数的84%;最常见的缺失突变是E709_T710delinsX,约占18外显子突变总数的2.4%。

靶向治疗

肺癌丨精准医疗,EGFR靶点类型解析-18外显子

G719X点突变

亚洲NSCLC 患者中,G719X突变约占EGFR突变总数的2%-3%,是18 外显子最常见的突变类型。G719X 包含G719A、G719C、G719D、G719S、G719V、G719E六种独立的突变类型,其中G719A、G719C、G719S较常见,分别指18 外显子719位氨基酸上的甘氨酸—丙氨酸/半胱氨酸/丝氨酸替换。研究表明,G719X突变对一代TKIs相对敏感,但其敏感性低于经典的19del/L858R突变。吉非替尼/厄洛替尼一线治疗G719X突变的NSCLC患者ORR为33.3%-53.3%;中位PFS为2.2-8.1个月,中位OS为16.4-19.81个月。一项对20余个临床研究进行归纳分析,将G719X突变定义为一代TKIs的中度敏感性突变。

尽管一代TKIs一线治疗G719X突变的晚期NSCLC 患者疗效有限,但近年来多项研究表明,二代TKIs治疗G719X突变的NSCLC患者较常见NSCLC患者疗效更为显著。

A. 2010年,Sequist等进行的二代TKIs、不可逆性泛-ErbB家族受体抑制剂来那替尼治疗NSCLC的Ⅱ期临床研究率先表明,4例G719X突变的晚期NSCLC患者接受来那替尼一线治疗RR达75%,DCR达100%,但是该研究的样本数量太少。

B. 随后Yang等的研究再次表明这一观点,18位G719X突变的ⅢB-Ⅳ期肺腺癌患者经阿法替尼治疗后ORR 达77.8%,中位PFS、OS分别达13.8、26.9个月;这一结论也在临床前研究中得到了证实。

C. Kobayashi等的研究表明,与一、三代TKIs 相比,二代阿法替尼或来那替尼在抑制G719X突变的模型细胞的激酶活性、降低细胞存活率等方面敏感性更高。

以上研究提示我们,对于G719X突变的患者,临床上使用二代TKIs作为首选靶向药物预后或许更好。

E709X点突变

E709X是发生于18外显子的少见敏感突变之一,约占EGFR突变总数的1.5%, 包括E709K、E709A、E709G、E709V、E709H、E709D、E709Q七种独立的突变类型,其中E709K/A/G最常见,由于E709X单突变的发生率低,多与其他类型的EGFR 突变联合出现,故关于TKIs 对E709X 突变疗效的系统研究较少见。

近年来发表的临床研究或个案报道中,E709X突变的患者对一代TKIs 的疗效反应不一,或病情得到控制或出现疾病进展。

A. Wu等的研究是目前关于一代TKIs对E709X突变的NSCLC患者疗效及敏感度样本量最大的研究, 其结果证实同G719X相似,E709X也是一代TKIs的中度敏感性突变:18例E709X突变的ⅢB/Ⅳ期腺癌患者接受吉非替尼/厄洛替尼一线治疗,结果表明E709X这一少见突变类型对一代TKIs 的反应比经典的EGFR突变稍差,但比野生EGFR突变类型对TKIs的反应好(RR:野生型16.5% vs E709X 50.0% vs 经典突变74.1%,中位PFS:野生型2.0个月vs E709X 6.2 个月vs 经典突变9.1个月;自用药初始的OS:野生型11.8 个月vs E709X 29.3 个月vs 经典突变19.1个月)。

B. Kuiper等的回顾性病例对照研究亦证实了这一点。

但这两项研究的样本量仍相对较少。另外,二代TKIs治疗E709X突变的NSCLC患者是否比一代TKIs更具生存优势仍待更大样本的临床研究进一步证实。

E709_T710delinsX点突变

E709_T710delinsX是发生在第709位外显子上的缺失/插入突变,约占EGFR突变总数的0.16%。包括E709_T710delinsA/G/D 3种类型,其中E709_T710delinsD突变最多见,约占70%。

01.一代TKIs 

目前尚缺乏关于E709_T710delinsX对一代TKIs 敏感程度的系统性研究。Wu等的研究中报道了5例E709_T710delinsD突变的患者,均对吉非替尼反应较差,获SD 2例,PD 3 例,中位PFS为2.3个月。另外一项研究中,2例E709_T710delinsD插入突变的NSCLC患者, 吉非替尼/厄洛替尼一线治疗后,最终疗效评价PD 1例,SD 1例。以上研究结果提示我们,E709_T710delinsD可能对一代TKIs耐药。

02.二代TKIs 

Kobayashi等的基础研究对比了一、二、三代TKIs 对E709K/E709_T710delinsD型Ba/F3细胞系的抑制效果,结果表明,一、三代TKIs 作用于E709K/E709_T710delinsD型Ba/F3 细胞系的IC50(50%的抑制浓度)是Del19Ba/F3 细胞系的11-50倍,但阿法替尼作用于E709K/E709_T710delinsDBa/F3型细胞系的IC50仅是Del19Ba/F3细胞系的3-7倍,提示二代TKIs较一代TKIs 对E709K/E709_T710delinsD Ba/F3细胞的抑制作用更强。但在临床应用方面,二代TKIs 对E709_T710delinsX突变的NSCLC 患者临床疗效是否更好仍缺乏临床证据

肺癌丨精准医疗,EGFR靶点类型解析-18外显子

其他少点点突变

回顾既往研究,18外显子上其他少见敏感型基因突变类型有:V689M、L692P、L692F、N700D、S720F、S720P、S720I等;不敏感型点突变有:P691S、A702S、L703F、E711K、G724S、V726M、Y727H等,不确定型点突变有:L707F、L707W等。


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