资讯

甲状腺乳头状癌临床病理学特征与BRAFV600E 基因突变相关性研究

中国实用外科杂志 284 评论
[导读] 来源:中国实用外科杂志,2019,39(3):237-239;作者:朱长雨,顾 梅,党受涛,赵京阳,李新宇,施奕君

摘要 

目的.探讨甲状腺乳头状癌临床病理学特征与BRAFV600E基因突变相关性。方法.回顾性分析2016年8月至2018年5月首都医科大学附属北京同仁医院290例甲状腺乳头状癌手术术后行BRAFV600E免疫组化检测的病人资料。其中突变192例,未突变59例,部分突变39例。剔除部分突变组行后续分析。比较两组病人的临床病理差异。结果.应用统计学分析,未突变组与突变组在被膜侵犯差异有统计学意义(P<0.05)。将未突变组与突变组以微小癌及非微小癌为界分析,被膜侵犯在微小癌及非微小癌两组中差异均有统计学意义(P<0.05)。其他指标差异无统计学意义。结论.在甲状腺乳头状癌病人中,BRAFV600E基因突变未见其与肿瘤的临床病理特征相关。非BRAFV600E基因突变的微小癌及非微小癌病人被膜侵犯可能性更大。

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid of carcinoma,PTC)是甲状腺最常见的恶性肿瘤,占所有甲状腺恶性肿瘤的80%~85%[1]。有文献报道BRAFV600E基因突变在甲状腺恶性肿瘤中多见于PTC,极少见于其他类型恶性肿瘤[2]。此突变是PTC发生的重要遗传学改变。但PTC的临床病理特征与BRAFV600E基因突变的相关性仍存在争论。本文拟探讨PTC的临床病理学特征与BRAFV600E基因突变的相关性。现报告如下。

1.资料与方法

1.1.一般资料 回顾性分析2016年8月至2018年5月首都医科大学附属北京同仁医院290例甲状腺乳头状癌手术术后行BRAFV600E免疫组化检测的病人资料。其中突变192例,未突变59例,部分突变39例。剔除部分突变组病人行后续分析。前两组中共有女性182例,男性69例,女性与男性比约为3∶1,年龄(43±12)岁。

1.2.BRAFV600E 免疫组化结果判读 每张病理切片阅片时避开坏死区及边缘区,在染色强度最强区域随机观察至少3个高倍视野(×400),采用半定量积分法对每张切片的阳性细胞百分比及阳性细胞着色强度分别计分;阳性细胞染色百分率<5%为0分,5%~25%为1分,>25%~50%为2分,>50%~75%为3分,>75%为4分;阳性细胞的染色强度按无着色、淡黄色、棕黄色和棕褐色分别计为0、1、2、3分,最后根据阳性细胞百分比及阳性细胞着色强度评分的乘积,0分为未突变,1~4 分为部分突变,≥5分为突变。

1.3.统计学方法 使用SPSS19.0版本。计量资料采用均数±标准差表示,应用χ2检验比较两组计数资料的频数和率,P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1.BRAFV600E未突变与突变两组间比较 两组病人在肿瘤与被膜关系差异有统计学意义(P<0.05,见表1)。

甲状腺乳头状癌临床病理学特征与BRAFV600E 基因突变相关性研究

2.2.PTC非微小癌与BRAFV600E基因突变比较  PTC非微小癌BRAFV600E基因非突变组与突变组病人在肿瘤与被膜关系差异有统计学意义(P<0.05,见表2)。

甲状腺乳头状癌临床病理学特征与BRAFV600E 基因突变相关性研究

2.3.PTC微小癌与BRAFV600E基因突变比较  PTC微小癌BRAFV600E基因非突变组与突变组病人在肿瘤与被膜关系差异有统计学意义(P<0.05,见表3)。

甲状腺乳头状癌临床病理学特征与BRAFV600E 基因突变相关性研究

3.讨论

PTC是最为常见的甲状腺恶性肿瘤,10年存活率达93%,约10%的病人因PTC死亡[3],即使早期出现颈部淋巴结转移,预后仍较好[4]。40%~80%的PTC病人存在BRAFV600E基因突变[5],本研究中PTC病人BRAFV600E基因突变发生率为76.5%(192/251)。有研究认为,此基因突变是PTC最常见的遗传学改变[6]。此基因位于人类7号染色体,编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。该蛋白调节MAPK/ERK信号通路,影响细胞分裂、分化及分泌。突变主要为15外显子第1799位点上T、A转换(T1799A),即密码子600位的谷氨酸替代缬氨酸(V600E),因而命名为BRAFV600E。该基因突变后可导致编码的激酶持续活化,引起细胞不断增殖分裂,最终诱发癌变[3]。

PTC临床病理学特征与BRAFV600E基因突变相关性尚存在争议。文献[7-8]认为PTC中BRAFV600E基因突变的病人多高龄、肿瘤较大、经典PTC亚型、腺外侵犯、多灶性、双侧病灶、初治时局部淋巴结转移、远处转移和TNM分期高。也有研究指出BRAFV600E基因突变与PTC病人年龄、性别、肿瘤分期、腺外侵犯、远处转移等各因素无相关性[9-10]。甚至BRAFV600E基因突变的PTC病人转移发生率更低,原发肿瘤可切除率更高[11]。本研究中未突变组肿瘤侵犯被膜比例高,两者相比P<0.05,差异有统计学意义。本研究依据最新美国癌症联合委员会甲状腺癌分期[12],分组年龄分界设置在55岁,且两组在性别、肿瘤大小、肿瘤数目及淋巴结转移间差异均无统计学意义。未看到BRAFV600E基因突变与PTC临床病理之间的相关性,反而此基因未突变病人被膜侵犯更高。

早在1998年世界卫生组织(WHO)将直径≤10 mm的甲状腺癌病灶,不论有无淋巴结转移(区域或远处)均命名为甲状腺微小癌。甲状腺微小癌占所有甲状腺恶性肿瘤的6%~35%[13]。甲状腺乳头状微小癌(papillary thyroid microcacinoma,PTMC)在微小癌中占65%~99%[14]。PTMC有较好的生物学行为,肿瘤缓慢生长,部分病人终生携带病灶且无疾病进展。Ito等[15]认为部分PTMC病人无须任何治疗,观察即可。李徐恩等[16]也将BRAFV600E基因突变、淋巴结转移及腺外侵犯看作PTMC复发的高危因素,BRAFV600E基因突变可能导致PTMC侵袭性加强。本研究设计时为了避免因肿瘤大小影响被膜侵犯,遂将PTC病人分为非微小癌及微小癌进行亚组分析,以进一步明确在肿瘤大小不同情况下,BRAFV600E基因突变与PTC临床特征的相关性。结果发现无论是在非微小癌组,还是在微小癌组,均为未突变组肿瘤侵犯被膜比例高,差异有统计学意义。而两组病人在性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤数目及淋巴结转移方面差异无统计学意义。有研究发现,PTC的腺外侵犯与肿瘤较大、多发病灶、高龄等因素相关[17],但未探讨BRAFV600E基因突变在临床指标中的作用如何,故可后续研究中探讨在肿瘤较大、多发病灶、高龄等情况共存时的基因表达情况。Moulana等[18]在PTC的癌变机制研究中发现:BRAFV600E基因出现突变,在导致细胞癌变的同时也会激活该基因诱导的特异性细胞衰老机制。此机制使癌前病变细胞分化停止,避免癌前病变转为恶性,同时也有利于控制肿瘤进展。但此机制对于控制肿瘤进展效果如何没有进一步研究。因此,笔者认为也可能BRAFV600E基因突变及激活的细胞衰老机制共同影响了PTC病人临床病理特征。而PTC病人临床病理特征的展现,预计尚有其他机制共同的作用。

总之,在本研究中PTC病人BRAFV600E基因突变未见与肿瘤侵袭性相关。非BRAFV600E基因突变的微小癌及非微小癌病人被膜侵犯可能性更大。在PTC癌变发生过程中很多研究证实了BRAFV600E基因的作用,但是此基因在肿瘤发展过程中的具体作用机制如何尚未阐明,仍须进一步研究。


(参考文献略)

责任编辑:华夏病理 本站欢迎原创文章投稿,来稿一经采用稿酬从优,投稿邮箱[email protected]

相关阅读

  •   数据加载中

我要评论

0条评论