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指南速递|病理学在宫颈癌患者管理中的关键作用:ESGO/ESTRO/ESP指南

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翻译:侯颖 

译者单位:北京佑安医院

审校者:张辉

审校者单位:山东大学齐鲁医院

摘要

欧洲妇科肿瘤协会(ESGO),欧洲肿瘤与放疗协会(ESTRO)和欧洲病理学协会(ESP)组建了一个国际多中心研究小组,该小组成员包括在宫颈癌方向有显著建树的临床医生,旨在为宫颈癌全方位治疗及管理拟定循证指南。本指南中,我们将提供关于宫颈癌标本详细的病理学报告,重点在于临床取样和对患者治疗至关重要的核心病理资料。

综述

欧洲妇科肿瘤协会(ESGO)、欧洲放射治疗和肿瘤学协会(ESTRO)和欧洲病理学协会(ESP)组建了一个国际多学科研究小组。该小组成员由23位在宫颈癌方面有显著建树的欧洲临床医生组成,目的为了拟定一个关于宫颈癌患者全方位管理的循证指南,包括癌症的分期、生育功能的选择、治疗以及随访等方面。该小组成员包括外科医生,放射肿瘤学家,医学肿瘤学家,病理学家和放射科医生。这个指南已经在一些国家出版[1-3],本文是对ESGO/ ESTRO/ ESP指南的补充,针对宫颈癌标本的病理报告提出更详细的阐述,侧重于病理标本取材和对患者治疗至关重要的病理指标。表1列举了重要的病理指标。

根据病理数据对病情进行预估是非常重要的。这些数据涵盖了相关的临床信息,包括之前的治疗及病理结果。这些指标应记录在标本记录表上,同时该表格还应显示详细手术过程及标本取材部位。取自不同解剖部位的标本应该分别放在不同标记的包埋盒中。正确地取样以及对样本的合适地处理非常重要,下文会讨论这个问题。

在本文中,我们参考了近年来发表在国际肿瘤报告(ICCR)中有关宫颈癌的文章的相关数据。[4]

标本取材

充分而全面地检查和精确地取材是提供准确和有意义的病理报告的基本和关键因素。多个宫颈活检标本需要分开描述,每一个均测量各项参数,做到与HE染色的组织切片一一对应。环切/锥切标本需完整描述各项标本参数并记录,包括以毫米为单位精确记录标本的面积以及锥高。如果标本被分成多块,应该测量每一块标本的面积及厚度。墨汁标记有助于显微镜下判断手术切缘。环形切除标本中,组织边缘的烧灼痕迹也有助于识别手术切缘。可用不同颜色的墨汁标记宫颈内口与宫颈外口切缘,但其实镜下组织学检查常较容易分辨二者。

环切/锥形标本有两种不同的切割方法:

1、放射状切割。

2、矢状面平行切割。

这两种方法中,每片组织块都必须按顺序连续编号。这对于判断肿瘤是单发还是多发至关重要。通常建议组织块厚度不超过2mm,一个包埋盒中最好只放置一片组织块。对于不完整的环切/锥切标本,建议采取放射状切割方法,每一片组织块单独放置在一个包埋盒中。将每一块标本细致地切割成数片对于准确的病理诊断也是非常重要的。 

子宫颈切除术及子宫切除术标本的大体描述应记录术式(简单切除或扩大切除)、有无卵巢及输卵管、有无淋巴结及其分区、数量,有无阴道壁和宫旁组织。子宫及宫颈标本需要测量阴道壁的最小及最大长度,以及宫旁组织的宽度。任何一个器官大体检查中的异常都需要记录。宫旁组织、宫颈旁组织以及阴道壁切缘均需用墨汁标记。宫颈切除标本的上切缘也需要标记。宫旁组织及宫颈旁组织应全部取材。如果有肉眼可见的肿瘤,应记录肿瘤在宫颈的位置、有无累及宫颈旁及宫旁组织、阴道壁、子宫体或其他器官的情况。如果上述部位有累及,必须记录并取材以进行组织学确认。肿物需测量长宽及厚度。大的肿瘤最好进行大体测量,但一些肿瘤仅在显微镜下可见,只能镜下测量长宽及厚度。[4]

肿瘤标本的取材应充分观察肿瘤浸润最深处,手术切缘,与周围组织的关系,并测量宫颈间质组织切缘与癌的最短距离。墨汁标记宫颈切除标本的上切缘并全部取材。当肉眼可见肿物时要测量肿物距切缘的距离,并垂直取材。子宫切除和宫颈切除的标本中,标本的前、后间质切缘由宫颈间质组成,而侧切缘由宫旁软组织构成。侧切缘应用墨汁标记并全部取材进行组织学观察。阴道壁残端用墨汁标记,垂直切取并全部取材。至少应切取一块包含肿瘤最大直径的组织;其余组织块还包括与肿瘤相邻的宫颈组织。大切片更利于对肿瘤更全面地观察,如果可能甚至可以在一张切片中观察到整个肿瘤组织。

肿瘤特别小或者无法用肉眼看到,建议将宫颈从标本中分离,打开宫颈,按照环切/锥切样本取材。宫体和附件标本如果没有被肿瘤浸润,则行常规取材检查。任何其它脏器如果有异常都应进行描述并取材。

未被肿瘤累及的淋巴结,应每隔2mm将所有淋巴结全部取材。如果淋巴结被肿瘤浸润,则需测量淋巴结大小,可以选择代表性区域进行取材。对于受累及的淋巴结,取材时也应把淋巴结周围组织包含进去,以评估有无淋巴结外累及。淋巴结应该按照不同的分区放置在不同的样本盒中。淋巴结取材要保证分区和数目准确。

组织学分类

组织学类型对宫颈癌患者的处理非常重要。肿瘤的组织学分类参考的是2014版World Health Organisation(WHO)女性生殖系统肿瘤的分类标准[5]。ESGO/ESTRO/ESP指南仅适用于组织学诊断为宫颈鳞癌或是常见的HPV相关性宫颈腺癌,但这两种亚型涵盖了大部分宫颈癌类型。其它类型的肿瘤,例如神经内分泌肿瘤和无HPV感染的腺癌,往往表现出高侵袭性行为,需要用不同的治疗方案。

2014版WHO的分类中鳞状细胞癌有不同亚型,包括角化型、非角化型、基底细胞型、疣状癌、湿疣样癌、乳头状、鳞状移形细胞癌和淋巴上皮样癌。然而,观察者的主观性影响了这些分型的准确性,而且每种亚型间的预后也没有显著差别,因此,宫颈鳞状细胞癌的亚型分型意义有限甚至可以说没有意义。

所谓的HPV相关性宫颈腺癌是最常见的宫颈腺癌。另一种是无HPV感染的腺癌,又分为透明细胞型,中肾管型及胃型三种。胃型是非HPV相关性肿瘤最常见的类型,对腹膜、大网膜及附件表现出很强的侵袭性[6]。例如,在近期的研究中,有59%的胃型腺癌已达晚期(FIGOII-IV),50%出现淋巴结转移,35%出现卵巢转移,20%出现腹膜转移[7]。中肾管癌是少见的子宫颈腺癌亚型。其形态多样,常可见致密的嗜酸性胶样间质内浸润的小管样结构。这些肿瘤可能和中肾管的发育残留和增生相关[8]。子宫颈透明细胞癌与女性生殖道其他部位的透明细胞癌具有相同的形态学特征,包括实性、筛状、乳头状结构,有时可见钉突细胞。神经内分泌肿瘤也是原发宫颈肿瘤的一种类型,可以为原位癌或浸润癌。位于宫颈部位的神经内分泌肿瘤常为高级别的。

组织学分级

肿瘤分级通常包含在宫颈鳞癌和腺癌的组织病理学报告中。然而,目前还没有一种分级系统能得到广泛的认可或普遍使用。这些肿瘤分级的临床价值尚不明确,通常不影响治疗和预后。因此,在ICCR有关宫颈癌的数据中,肿瘤分级不是必需的。大多数宫颈鳞癌分化较差,因为它们与HPV感染有关,角化程度极低。根据细胞核多形性、核仁大小、有丝分裂指数和细胞坏死程度,鳞癌组织学上分为三级:G1(高分化);G2(中等分化);G3(低分化)[11-12]。目前对HPV感染的宫颈腺癌尚无可靠分级标准,但有专家建议可以参照FIGO对子宫内膜样腺癌的分级系统进行分级[4]。

最近,有学者针对HPV感染相关的宫颈腺癌提出了一种新的分类模式。该分类系统将宫颈腺癌分为A、B、C三类,对治疗和预后有一定指导意义。简要地说,A类肿瘤是由高分化的腺体组成,且没有间质的浸润。B类肿瘤是在A型基础上有局灶性浸润。C类肿瘤表现为腺体的广泛浸润及黏连。A型肿瘤发生盆腔淋巴结转移的风险可以很低,而C型浸润的肿瘤经常发生淋巴结转移。与FIGO分期相比,这一分级系统可较好判断淋巴结转移风险及间质浸润程度。希望随着大样本前瞻性随机试验的进行,A型肿瘤的HPV相关性宫颈腺癌患者可以避免并发症极大的盆腔淋巴结清扫术[13-17]。宫颈腺鳞癌通常是根据鳞状细胞和腺体成分的分化程度来进行分级的,然而这种分级方法是有争议的。对于宫颈胃型、透明细胞型及中肾管型肿瘤也无分级系统。有研究表明,宫颈胃型腺癌的高分化型和低分化型的生物学行为并无明显差别。

肿瘤大小

早期宫颈癌(pT1a和小的pT1b1)的分期需要测量肿瘤的最大直径,包括最大水平横径及垂直深度。我们建议在病理报告中提供肿瘤的三个尺寸,包括2个水平方向的长度和浸润的深度或厚度。肿瘤的大小应该综合大体观察和镜下观察来确定,不应该把大体测量和镜下观察割裂开来。例如大的肿瘤,大体评估其体积最准确,但小的肿瘤只能通过显微镜进行测量。建议常规对环切术前的标本进行测量,尽管有时可能会高估肿瘤的最大水平直径。在计算最终的水平范围时,可将不同标本的最大水平测量值相加[4]。最大浸润深度按样本中浸润深度最大的计算,这个计算方法同样适用于多个环切/锥切样本。

肿瘤浸润深度从肿瘤生长的上皮(表面上皮或者腺体隐窝)的基底部开始测量,直到肿瘤浸润最深处。浸润灶可能是单个细胞或小簇细胞团或呈舌状与上皮相连接。在肿瘤起源未知的情况下,则从最近的非异型增生的上皮的基底处开始测量。水平宽度应在两个维度进行测量,其一在单个切片上测量一个数值,另一个就需要考虑有浸润性癌的连续的组织块数目(也就是所谓的第三维)。在较小的肿瘤中,最大水平范围应在浸润程度最深的那张组织切片上进行测量。如果仅在单个组织切片中发现了浸润灶,那么第三个数值就是组织块的厚度(通常为2.5-3mm,或如下所示估计)。若多个连续组织切片中均可见癌灶,那肿瘤水平宽度应按组织块的厚度相加进行估计,即肿瘤厚度是由样本的肉眼大小和组织块的个数来决定的。

有几种特殊情况需要说明:

如果在不同部位或不同的宫颈部位出现多个明显单独的浸润灶(多灶浸润癌),应分别测量浸润灶的深度,并报告每个病灶的两个水平维度。分期按最大的浸润进行,ICCR数据库集中提供了关于多中心性肿瘤测量的详细建议 [4]。肿瘤是单发还是多发对患者的处理至关重要。例如,如果同一个组织切片中有两个小的浸润癌灶,不同的病理学家可能会将该肿瘤划分为pT1a1期或者是pT1b1期,这可能会导致两种明显不同的治疗方法。ICCR建议,诊断多中心性癌,每个浸润性癌灶之间至少间隔2mm [4];尽管这种间隔标准比较武断,但ICCR数据库已经多次推荐,且最近的两项研究中也已采纳了这一标准[18、19]。

在某些情况下无法测量浸润灶深度时,就需要测量浸润灶的厚度。这些情况包括溃疡性肿瘤(这类肿瘤无法识别其起源的异型上皮所在),外生型生长方式的鳞癌或腺癌,和一些无法确定是原位还是浸润的腺癌。

淋巴管浸润(LVSI)

是否有淋巴管浸润不影响肿瘤分期。但淋巴管浸润提示预后差,区域淋巴结转移是独立预后因素,并影响对患者的治疗[12、20、21]。是否有淋巴管浸润应清晰记录在病理报告中。在ESGO/ESTRO/ESP指南中详细介绍了几个LVSI影响患者处理的案例。指南建议在pT1a1期肿瘤伴有LVSI,淋巴结分期应被考虑。伴LVSI的pT1b1期肿瘤中,应当进行淋巴结分期。人工假象,例如肿瘤巢周围软组织收缩造成的裂隙,会被误诊为LVSI。免疫组化有助于判定淋巴管内皮细胞的存在从而帮助判定是否为LVSI,但是常规进行的。一些标记物,例如CD31和CD34可以标记淋巴管和血管,而D2-40只能标记淋巴管。关于淋巴管浸润与血管浸润病例预后有无差别的文献比较有限,且对两者之间进行区分并不需常规进行。

共存病变

建议对癌前病变进行描述,例如鳞状上皮细胞内病变(SIL)/宫颈上皮内瘤变(CIN)、原位腺癌(AIS)/宫颈腺上皮内瘤变(CGIN)和粘液细胞上皮细胞内病变(SMILE)。2014版WHO认为最后一种癌前病变是AIS/CGIN的变异,也被认为是储备细胞异常发育的一种形式[22]。

宫颈间质最短距离

某些病例的病理报告应该包括未受累的宫颈间质起源距肿物的最短距离,这对决定是否需要辅助治疗很重要。

切缘情况

环切/锥切标本、宫颈切除术和子宫全切术的病理标本的切缘(如宫颈内口、宫颈外口、深层间质、阴道)是否被浸润应被详细报告。若切缘阳性可能需要进一步治疗或辅助治疗。对于手术切除的合适边缘的长度(以mm为单位)尚无可靠的数据。我们建议在病理报告中记录肿瘤浸润灶与最近的手术切缘之间的距离(以mm为单位)。在广泛性子宫切除术和宫颈切除术的标本中,肿瘤侧切缘包括宫旁软组织,需对宫旁软组织进行大体测量,并作为切缘进行评估。肿瘤前、后深部间质切缘由宫颈间质组织构成。

淋巴结分期

前文已经对淋巴结取样进行了的讨论。对于每一个淋巴结都需要记录部位及是否有肿瘤浸润。每一组淋巴结都应记录数目和受累的数目。有时显微镜下可在宫旁软组织内查见淋巴结,所以也要记录每一侧淋巴结的数量以及是否被累及。

淋巴结转移分为微小转移(pN1(mi))(肿瘤浸润直径在0.2-2mm之间),和广泛转移(pN1)(肿瘤浸润直径大于2mm)。除此之外,还应记录是否有淋巴结被膜外和结外受累的情况。淋巴结分区软组织内的孤立性癌巢(ITCs)应被报告为pNO(i+),不应算为淋巴结转移。HE切片可以观察到这些癌巢或被免疫组化标记,直径一般不超过0.2mm。第8版TNM分期中均引入了ITCs的定义,尽管它对妇科肿瘤的临床影响尚无定论。

前哨淋巴结的病理分析

术中应进行可疑前哨淋巴结和微小前哨淋巴结的快速冰冻病理评估。一旦确认有肿瘤累及,应该放弃进行子宫全切术或宫颈切除术。快速冰冻时,前哨淋巴结应装在无固定液的容器内送往病理科。病理医生对送检的脂肪组织进行大体切割来寻找淋巴结。对于有明显肿瘤累及的淋巴结,只切一刀即可用于冰冻切片,同时进行印记细胞学检查。任何一个没有浸润的前哨淋巴结都应被平分为两部分(淋巴结小),或者切成每2mm的厚的组织进行冰冻切片。每个淋巴结都应切片和HE染色。在完成冷冻切片后,需将组织放入包埋盒中固定,然后包埋在石蜡中。

对前哨淋巴结(非冰冻)的全面病理检查包括多个层面的淋巴结连续切片。如果常规染色切片检查中未发现明确的肿瘤还可进行免疫组化染色(如AE1/AE3)来辅助判断。淋巴结切片应为2毫米的薄片,每个组织块都需要多切几个层面。关于连续切片间隔的距离和需要进行免疫组化分析的切片数量尚无统一标准[23-26]。免疫组化染色(例如,AE1/AE3)有助于帮助判定微转移和ITCs, 可在每个淋巴结进行,但不是在所有层面上进行。免疫组化角蛋白阳性还需与形态学结合才能判定是否为转移灶。少见情况下,米勒管包涵体(输卵管型内膜异位和子宫内膜异位)和间皮细胞可以出现在盆腔和血管周围淋巴结中,且角蛋白阳性。如果怀疑是间皮细胞浸润,进行针对间皮细胞的免疫组化染色(例如calretinin)可能会有所帮助。

病理性转移

宫旁组织的累及对肿瘤分期、治疗和预后都很重要。宫旁组织、阴道、卵巢、输卵管、直肠和膀胱的浸润将会升高肿瘤的分期。虽然宫体的浸润没有包含在FIGO或TNM分期中,但已证明对患者预后是有意义的,也应该被记录在病理报告中。记录浸润范围对妇科临床和放疗也很重要。

病理学分期

ESGO/ESTRO/ESP指南建议使用TNM分期而不是FIGO分期,因为前者基于多学科诊断方法,包括现代放射技术和手后的病理结果,这与临床的FIGO分期形成对比。因此,病理报告中应分别包括2016年AJCC第八版和2017年UICC第八版的pTNM类分期[27、28]。


审校专家

张辉

张辉,男,医学博士,副教授,副主任医师,硕士研究生导师,留美访问学者,现任中国老年学和老年医学学会妇科分会青委会副主任委员,山东省抗癌协会妇科肿瘤分会青委会副主任委员,中国医师协会微无创分会妇科精准诊疗专委会委员,中国妇幼保健协会妇幼微创委员会委员,中国医药教育协会妇科专委会委员,山东省免疫学会生殖免疫分会常务委员,山东省医师协会肿瘤多学科综合治疗专委会委员,山东省医师协会妇产科分会子宫内膜异位症和慢性盆腔痛委员会委员,山东省医师协会盆底功能障碍分会委员,济南市青年联合会委员,《现代妇产科进展》、《中国生育健康杂志》等多家杂志的编委或审稿专家。

长期从事妇科肿瘤临床诊治工作,对各类妇科常见疾病,尤其卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌有深入研究。擅长各类腹腔镜微创手术。2006年6月获山东大学医学院妇科肿瘤专业博士学位,师从国内著名妇产科专家孔北华教授。2010年11月至2011年11月,以单位公派形式赴美国康州大学哈特福德医院进行为期一年的学术访问、交流,留美期间重点进行妇科肿瘤的腹腔镜与机器人手术观摩、培训。归国后继续从事妇科肿瘤的基础与临床研究。2015年8月以国家巡回医疗队队长分身带领山东大学齐鲁医院医疗团队赴甘南藏族自治州进行援藏医疗活动,当年评选为齐鲁医院对外援助优秀医疗标兵称号。主持及参与国家自然科学基金3项,主持山东省重点研发计划1项,山东省优秀中青年科学家科研奖励基金1项。荣获教育部科技进步一等奖1项(第二位),山东省科技进步二等奖2项(第二位)。发表学术论文17篇,其中SCI收录论文9篇。主编《现代妇产科疾病诊疗学》,参译《Cherry and Merkatz's Complication of Pregnancy》等。


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