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ROS1 病例半月谈 | ALK并ROS1双阳性肺鳞癌病例诊治解析

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[导读] “ROS1病例半月谈”是“AME科研时间”特色专栏之一。对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,目前各大权威指南强烈推荐同步检测ROS1重排与EGFR、ALK突变。而ROS1基因重排率约2%,较EGFR突变型和ALK突变型少见。“ROS1病例半月谈”旨在邀请广大肺癌领域专家分享与交流ROS1阳性晚期NSCLC诊治经验,以促进临床诊疗及同行交流与进步。

作者:吴 健,李 琼

由广东省人民医院呼吸内科二病区主任、呼吸睡眠实验室主任吴健教授为大家分享一则患者ALK并ROS1双阳性肺鳞癌的病例

吴健 教授

吴健,华南理工大学附属广东省人民医院呼吸与危重症医学科二病区主任、呼吸睡眠实验室主任,医学博士,主任医师、博士研究生导师,美国克利夫兰临床中心(CCF)博士后/访问学者,德国留学。ATS、ERS、IASLC会员,中华医学会老年医学分会青年委员,中国女医师协会干细胞与免疫细胞专委会常委,中国女医师协会老年医学专委会常委,广东省药学会呼吸用药专科委员会常委,广东省中西医结合学会慢性阻塞性肺病专委会副主任委员,广东省胸部疾病学会呼吸康复专业委员会副主任委员,广东省医师学会全科医师分会常委,广东省女医师协会肺癌学组常委,广东省胸部疾病学会呼吸变态反应专委会常委,广东省预防医学会呼吸病预防与控制专委会常委,广东省医师学会呼吸分会委员,广东省医学会呼吸病学哮喘学组委员,国家科技重大专项“重大新药创制”评审专家,国家自然科学基金评审专。Chest中文版《中华老年多器官疾病杂志》《中华诊断学电子杂志》Journal of Respiratory Medicine and Lung Disease 编委,在JTO、Resp Res、Auto Immunity等SCI及核心期刊发表论文50余篇,主持科研课题项目十余项。

李琼

李琼,广州市胸科医院内科住院医师,硕士学位。

患者资料

患者女,49岁,无吸烟史 ,咳嗽数月伴反复高热入院检查与就诊。

影像诊断

PET/CT(2015年10月31日):左肺占位性病变6cm*7cm,边界不清,区域、腹膜后淋巴结增大,左侧胸膜多发结节,糖代谢不同程度增高,考虑左肺癌并上述部位转移;左肺部分不张,左侧胸腔积液(图1)。

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图1. 患者入院PET/CT检查结果

病理诊断

病理结果显示:(左肺)非小细胞癌,倾向于鳞状细胞癌,转移性胸膜肿瘤组织样本苏木精-伊红染色显示中度分化鳞状细胞癌。免疫组化:CK(++),CK5/6(+++),TTF1(-),P65(+++),p40(+++),Napsin A(±),特殊染色粘液卡红(+)。

基因检测结果:EGFR基因外显子18、19、20、21未检测到突变;肿瘤细胞ALK(D5F3)(+)(Ventana IHC方法);K-RAS基因外显子2、3、4未检测到突变;未行ROS1基因检测。

最终诊断

左肺鳞状细胞癌并左肺门、纵隔、双侧锁骨上、腹膜后淋巴结及左侧胸膜转移(cT3N3M1a,Ⅳ期)[ALK(D5F3)(+)(Ventana IHC方法)]。

治疗过程

2015年11月11日,开始克唑替尼(crizotinib)250 mg bid抗肿瘤治疗。

2015年12月18日,患者克唑替尼治疗5周后PR,复查PET/CT提示:左肺原发肿瘤病灶明显缩小,胸膜转移灶消失,纵隔淋巴结部分消失,余较前缩小(图2)。期间无药物不良反应发生。

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图2. 患者克唑替尼治疗5周后复查PET/CT检查结果

2015年3月5日,患者原发肿瘤病灶仍保持明显缩小,但出现左下肺新的胸膜转移灶。治疗5个月后,左下肺胸膜转移灶(图3)明显增大而原发灶仍保持明显缩小。

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图3. 患者克唑替尼治疗5月后出现左下肺胸膜转移,如红圈所示

2015年4月22日,再次行左下肺后侧基底段胸膜转移灶穿刺活检,术后病理提示:(左肺)非小细胞肺癌,鳞癌。左肺病理活检免疫组化:肿瘤细胞 CK7(+),CK5/6(+++),TTF1(-),P63(++)。

基因检测:

左肺EGFR基因:18号外显子G719X点突变(-);19号外显子19-Del缺失突变(-);20号外显子T790M点突变(-),S7681点突变(-),20-ins插入突变(-);21外显子L858R点突变(-),L861Q点突变(-)。ALK(D5F3)(+)(Ventana IHC方法),未行ROS1基因检测。

2016年4月26日,患者行进行左下肺转移癌介入消融治疗,术后患者觉左侧背部疼痛较剧烈,无法前往广州复查,遂停用克唑替尼,当地医院行2个周期的GP化疗,2个月后因肿瘤广泛转移死亡。

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图4. 患者治疗经过示意图

讨 论

结合患者克唑替尼治疗后肺癌原发灶及转移灶对治疗的不同反应,对患者早期的肺原发肿瘤灶、进展期转移肿瘤灶的肿瘤组织分别行NGS(295基因)检测,以患者正常肺组织为对照,发现患者为ALK并ROS1双突变 (表1)。

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表1. 两次NGS测序结果对比

ALK+ROS1双突变肺鳞癌病例报道罕见,据我们所知,仅检索到Aaron M Newman等人于2014年报道的一则案例。该病例肺腺癌患者外周血检测到ALK并ROS1(MKX、FYN)双阳性[1],但肺组织检查无相关证据,且患者具体情况及后续治疗具体情况不详。

因此,基于已检索到的文献报道情况,此病例为第1例经治的ALK合并ROS1晚期鳞状细胞癌的病例。

克唑替尼是一类腺苷三磷酸(ATP)竞争性TKI,具有抗ALK活性的脱靶效应,可作为小分子ATP模拟化合物与ATP靶位结合,从而阻滞了ALK下游信号通路的激活,严重阻滞肿瘤细胞生长及侵袭。由于ROS1与ALK在激酶区存在较高的同源性[2],因此ALK酪氨酸激酶小分子抑制剂克唑替尼在治疗ROS1发生融合变异的NSCLC中具有明显疗效[3-6]。

此病例为晚期ALK-ROS1双突变鳞状细胞癌,结合该患者疗程,提示在ALK并ROS1双突变肺鳞癌克唑替尼治疗有效,且治疗期间无不良反应出现,耐受性良好。

该患者肺原发灶及转移灶肿瘤病灶克唑替尼治疗存在差异。患者原发灶及转移灶肿瘤组织病理检查均提示肺鳞癌,且均存在ALK并ROS1双突变、ROS1存在两种融合类型、PTEN突变阳性及伴多点平行变异。但是患者原发灶及转移灶存在不同转归,对比该患者2次NGS检测,发现转移灶ALK、PTEN、RFX6- ROS1、GPRC6A- ROS1丰度较前升高。同时,转移灶新增加EMSY、PMS2、DAXX、PALB2拷贝数扩增。且恶性肿瘤细胞占比增加至65%。提示基因异质性导致局部耐药的发生。但患者原发灶及转移灶出现不同的转归有待进一步研究。

病例亮点与经验

1.基于检索到的文献报道情况,此病例为第1例经治的ALK合并ROS1晚期鳞状细胞癌的病例。

2.治疗过程提示,初诊晚期非小细胞肺癌EGFR、ALK、ROS1等分子诊断需明确,有助于治疗方案的制定。

3.对于驱动基因阳性患者在治疗进展后,如为局部,可继续用药并结合局部治疗手段进行干预,同时需二次活检探索耐药机制,制定耐药后治疗策略。


参考资料

[1]. Aaron M Newman, Scott V Bratman, et al .An ultrasensitive method for quantitating circulating tumor DNA with broad patient coverage. Received 15 August 2013; accepted 6 November 2013; published online 6 April 2014; doi:10.1038/nm.3519.

[2].Ou SH, Tan J, Yen Y, Soo RA. ROS1 as a ‘druggable’ receptor tyrosine kinase: lessons learned from inhibiting the ALK pathway. Expert Rev Anticancer Ther, 2012, 12(4): 447-456.

[3].Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements definea unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol, 2012, 30(8):863-870.

[4].Ou SH, Kwa k EL, Siwa k-Tapp C, et al. Activity of crizotinib(PF02341066), a dual mesenchymal-epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, in a non-small cell lung cancer patient with de novo MET amplification. J Thorac Oncol, 2011,6(5): 942-946.

[5].Davies KD, Le AT, Theodoro MF, et al. Identifying and targeting ROS1 gene fusions in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res, 2012, 18(17):4570-4579.

[6].Bos M, Gardizi M, Schildhaus HU, et al. Complete metabolic response in a patient with repeatedly relapsed on-small cell lung cancer harboring ROS1 gene rearrangement after treatment with crizotinib. Lung Cancer,2013, 81(1): 142-143.


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