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2018CSCO | 郭军:中国黑色素瘤免疫治疗现状及未来

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作者:郭军教授,北京大学肿瘤医院副院长,北京市肿瘤防治研究所副所长,中国临床肿瘤学会(CSCO)秘书长,CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员,CSCO肾癌专家委员会副主任委员,CSCO免疫治疗专委会副主任委员,亚洲黑色素瘤协作组主席,CFDA药品注册评审专家(肿瘤组),国家卫生计生委合理用药专家委员会委员(抗肿瘤用药专业组)

免疫治疗在黑色素瘤的治疗中可谓历史悠久,传统的免疫治疗包括:白介素,干扰素,过继免疫治疗,生物化疗,以及疫苗等。新型的免疫治疗则是以免疫检查点抑制剂(ICI,Immune Checkpoint Inhibitors)为主的抗CTLA4抗体(Ipilimumab)和PD1抗体。自2011年FDA批准Ipilimumab用于转移性黑色素瘤的一线治疗,ICI治疗问世也已有7年的时间了。

以PD-1单抗为主的全身治疗

经过一系列临床研究的验证,中国终于在2018年迎来了PD-1单抗的上市。不同于既往免疫治疗仅在肾癌、黑色素瘤等领域开展,ICI在几乎所有实体瘤领域全面开花,2018年亦被称为中国免疫治疗的元年,作为里程碑式的时刻被载入史册。

回首ICI在国内开展临床研究,已是两年前的事情。2016年8月,Pembrolizumab在中国开展了晚期黑色素瘤的I期研究,目前Pembrolizumab已通过国家局审批,拟于近期上市,初步研究结果将在2018年ESMO上进行报道。

而国内研发的PD-1单抗,也如同雨后春笋,迅速地发展起来。早在2016年初,JS001首个拿到SFDA的IND批件(PD-1单抗)率先在国内开展了黑色素瘤的I期临床研究。其结果在2017年ASCO会议上公布。该研究一共招募了36例患者(黑色素瘤22例,膀胱癌9例,肾癌5例)。采用传统的3+3剂量递增原则,分别接受每两周一次的1,3,10 mg/kg JS001静脉滴注治疗。结果未发现剂量限制性毒性(DLT),3/4级副作用发生率17%。总体客观有效率为23%,其中一例肢端黑色素瘤肿瘤完全消退 (CR)。该研究是首个在我国黑色素瘤患者中开展的PD-1单抗的国内原研药物研究,结合我国患者肢端、粘膜来源更为常见的特性,将会获得更符合中国患者病情的数据。

在2018年ASCO会议上又报道了JS001后续II期研究的结果,128例黑色素瘤患者入组,其中51例为肢端原发。有效率达20.7%,疾病控制率60.3%。亚组分析显示肢端/粘膜来源患者有效率偏低(肢端:14.3%,粘膜:0),而CSD和non-CSD则达到34%。但肢端/粘膜来源患者的疾病控制率分别为53.1%和33.3%。最常见的不良反应为蛋白尿、ALT升高,皮疹。

将上述研究结果与西方人群结果对比,我们发现PD-1单抗在中国黑色素瘤患者中疗效确实低于西方人群。其中尤以肢端、粘膜来源患者的有效率显著低于皮肤来源患者。一方面,我们启动了耐药机制的研究,通过对13例患者基线病灶的全基因组测序和RNAseq分析,研究者发现在肿瘤进展的人群中,1q32.1,5p15.33,7p22.3,11q13.3,12q14.1的拷贝数显著增高,而在这些区域中,包含有Cdk4,Ccnd1,CARD11以及mTOR基因。并观察到Cdk4和Ccnd1在46例肢端来源患者中与PD-1原发耐药显著相关。而CDK4/6抑制剂在肢端来源黑色素瘤细胞系和PDX模型中可上调PD-L1的表达,并放大PD-1的阻断作用。CDK4/6i联合PD-1单抗对肿瘤生长曲线有明显影响,这一结果将为肢端黑色素瘤患者的临床治疗提供方向。另一方面,我们积极寻求治疗的突破点。2017年,郭军教授率先开展了JS001联合axitinib的I期临床研究,并在2018年的ASCO会议上进行了初步结果的发表。纳入33例患者,主要不良反应包括高血压、手足皮肤反应、口腔溃疡。在24例可评价疗效的患者中,客观有效率高达60%,疾病控制率高达87.5%。后续的生存数据有待于进一步随访。

瘤体内注射

免疫治疗不仅在全身治疗方面取得了巨大成功,在局部治疗方面也异军突出。我国黑色素瘤患者以肢端来源最为常见,因此存在大量的移行转移、皮下转移患者,尚缺乏安全有效的治疗手段。近年来,瘤体内注射显现出良好的临床前景。重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液(OrienX010)是一种经重组减毒的复制型I型单纯疱疹病毒(Type I Herpes Simplex Virus, HSV-1)溶瘤性载体,OrienX010基因组中删除了HSV-1的致病基因,并插入了编码人GM-CSF的DNA片段,能够选择性地在肿瘤细胞中进行病毒复制,导致肿瘤细胞裂解死亡,同时释放肿瘤抗原,并通过载体表达的GM-CSF蛋白激活全身抗肿瘤抗原的特异性免疫反应。其类似药物 T-VEC已经在国外批准上市,而国内Orien X010针对黑色素瘤的临床研究尚在进行中。

2015年,OrienX010便在黑色素瘤患者中开展了瘤体内注射的Ib期临床研究。该研究纳入前期系统治疗失败、不可切除但可接受瘤内注射的ⅢB~ Ⅳ期(M1a,b)黑色素瘤患者 20例,分成两组,分别给予瘤内OrienX010注射5ml和10 ml,总有效率为28.6%,两组的中位PFS分别为12周和24周,反应持续时间达 24~56周。II期多中心随机对照研究正在进行中,同样选取ⅢB~ Ⅳ期的患者,对比OrienX010和达卡巴嗪的疗效,预计共入组165例。

OrienX010治疗浅表病灶的疗效让研究者看到了希望,我们提出了新的问题——是否可将其应用于肝转移的治疗呢?中国的黑色素瘤患者肝转移较西方人群更为常见,而ICI在肝转移的治疗上疗效十分有限,因此,寻求更为有限的手段治理肝转移是亟待解决的问题。针对黑色素瘤肝转移患者的Orien X010开放Ⅰc期试验,采用Orien X010肝瘤体内注射,总体有效率为12.5%,疾病控制率(DCR)达到43.8%,原发肢端、粘膜者疗效更为明显,中位起效时间为8周。截至 2018 年7 月,患者的中位 PFS 达24周。

我国的免疫治疗起步偏晚,但经过前期临床研究的努力,终于迎来了PD-1单抗的上市。而这只是免疫治疗新的起点,未来还有许多问题需要解决。

如何筛选患者,实现精准治疗

众所周知,免疫治疗虽然疗效持续,但其有效率较低,因此首要问题是如何从人群中提前筛选出有效的这部分患者,再给予治疗。目前看来,PD-L1的表达并不是一个十分准备的预测指标。相关的基础研究正在开展中,包括肿瘤组织 CD8+T 淋巴细胞的浸润情况、PD-L1 表达状况、肿瘤突变负荷、肿瘤驱动基因突变、干扰素信号通路基因突变、DNA 修复信号通路基因突变等。

联合治疗对抗耐药

目前针对ICI耐药机制的研究众多,包括:1.MAPK通路活化和/或PTEN表达缺失,导致PI3K通路信号增强。2.WNT/b-catenin信号通路表达。3.IFNg信号通路缺失。4. 肿瘤抗原表达缺失导致T细胞反应减少。未来解决耐药的重要方法主要依赖于联合治疗,包括免疫治疗联合放疗、免疫药物的联合、免疫靶向联合、免疫化疗联合等。针对中国患者,下一步将采用Orien X010肝瘤体内注射联合PD-1单抗治疗,以期提高肝转移患者的疗效。此外,由于基础研究显示CDK4通路的基因变异与经PD-1 阻滞剂治疗的黑色素瘤患者的原发耐药相关,因此未来我们将开展 CDK4/6 抑制剂联合抗 PD-1 单抗的临床研究,旨在提高这部分患者的疗效。

新型免疫药物的临床设计

目前国内PD-1单抗已获批用于晚期黑色素瘤患者,但还有许多问题亟需解决。PD-1单抗用于粘膜黑色素瘤辅助治疗的临床研究正在进行中,这一研究的结果将为全世界的粘膜恶黑患者解答辅助治疗的问题。此外还有许多免疫治疗药物尚在临床研究中,或者还未进入临床。一些新型的针对DC细胞、NK细胞的药物也进入到免疫治疗的视野,这些潜在的新药需要良好的研究设计,需要针对中国患者的实际问题,才可能在疗效或生存期上实现突破,最终服务于患者。还有一些传统的免疫药物,如IL-2,因其显著的不良反应造成临床应用受到限制。在新技术的推动下,经过药物的修饰,可能降低不良反应,提高有效率,将有可能使传统的免疫药物再次登上历史舞台。

免疫治疗进入了前所未有的好时代,黑色素瘤由于具有强免疫原性,注定会成为这个时代最耀眼的弄潮儿。我们站在抗击黑色素瘤的一线,仿佛航行在浩瀚大海的探索者,或欢欣鼓舞,因为手中多了免疫治疗这一新型武器;或忐忑不安,因为免疫治疗依然有许多问题需要解决;但未来总是充满希望,新药物新技术的发展,终会引领我们驶向胜利的彼岸。

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