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胃肠道炎性纤维性息肉的临床病理分析

中华病理学杂志 247 评论

作者:魏建国 许春伟 张博 孙爱静

来源:中华病理学杂志

【摘要】 

目的 探讨胃肠道炎性纤维性息肉(IFP)的临床病理特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断。

方法 回顾性复习6例胃肠道IFP的临床资料、病理形态学特征及免疫表型特点,并结合相关文献复习。

结果 女性5例,男性1例;年龄44~87岁,中位年龄61岁,平均年龄62岁。2例发生在胃,2例发生在空肠,1例在回肠末端,1例在直肠;主要症状为腹部疼痛不适和排黑便。6例IFP镜下形态相似,主要位于黏膜下层,由形态温和的梭形细胞构成,混合大小不等增生的血管及多少不等的胶原纤维间质,部分扩张的血管周围间质水肿,部分血管周梭形细胞同心圆状排列形成旋涡状或“洋葱皮”样结构,并可见炎性细胞浸润,特征性的出现嗜酸性粒细胞的浸润。3例行手术切除,3例行内镜下肿物摘除。5例获得随访,均未见复发及转移。

结论 IFP是胃肠道一种罕见的良性肿瘤,依靠病理学确诊,极易被误诊为胃肠道间质瘤或炎性肌纤维母细胞瘤。

炎性纤维性息肉(inflammatoryfibroidpolyp,IFP)是发生于胃肠道中一种罕见的良性间叶性肿瘤,整个消化道任何部位均可发生,最常发生于胃,其次为小肠,发生在结直肠者少见。国内外报道中多为个案报道,由于IFP不具有特征性的临床影像学表现,且时常具有恶性的临床或影像学表现,因此我们收集了6例发生于消化道的IFP,通过对组织形态学和免疫表型等方面的观察,结合相关文献复习,总结其临床病理学特点、诊断与鉴别诊断,来促进临床病理医师对该肿瘤的进一步认识,以免因其少见而被误诊。

胃肠道炎性纤维性息肉的临床病理分析

材料与方法

1.材料:收集2008年1月至2013年12月期间经浙江省绍兴市人民医院病理科诊断的6例胃肠道IFP,病理切片均重新复习,病理诊断均经两位病理专家会诊确认。临床资料及病理资料均来自本单位的电子病历,全面复习6例胃肠道IFP患者的临床病理资料,并对其进行随访。

2.试剂:所用抗体包括广谱细胞角蛋白(CKpan)、波形蛋白、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、平滑肌肌动蛋白(SMA)、结蛋白、CD117、DOG-1、S-100蛋白、CD34、CD35、fascin、cyclinD1、Ki-67,以上抗体均购自福州迈新生物技术开发有限公司;PDGFRA抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司;DNA提取试剂盒购自厦门艾德生物医药科技有限公司;核酸蛋白质浓度测量仪B-500购自上海创萌生物科技有限公司,引物由上海英骏生物科技有限公司完成。

3.免疫组织化学染色:6例胃肠道IFP患者的手术标本均经4%的中性甲醛液固定,常规脱水,石蜡包埋,4μm厚度切片,行HE及免疫组织化学EnVision染色,并在光镜下观察,试验过程严格按照试剂盒说明书步骤完成,行高温抗原修复,DAB显色,PBS代替一抗作为阴性对照。

4.引物设计:PDGFRA基因序列参照GenBank(http://www.ncbi.nlm.nih.gov),GenBankAccession:NG-009250。利用Primer及Oligo软件设计,严格按照引物设计标准来设计,引物长度17~25bp,扩增片段大小180~280bp,GC含量40%~70%,两条引物的Tm值尽可能接近,并且避免引物内部或引物间形成3bp以上的互补序列。PDGFRA外显子12片段长度为260bp,引物序列为:上游引物:5′-TCCAGTCACTGTGCTGCTTC-3′,下游引物:5′-GCAAGGGAAAAG-GGAGTCTT-3′;PDGFRA外显子18片段长度为250bp,引物序列为:上游引物:5′-ACCATGGAT-CAGCCAGTCTT-3′,下游引物:5′-TGAAGGAGGATGAGCCCTGAC-C-3′,对设计的引物进行BLAST检查,最终由上海英骏生物科技有限公司合成。

5.DNA提取:采用石蜡包埋样本DNA分离试剂盒提取DNA,严格按照试剂盒说明步骤进行操作,并测定其纯度和浓度备用。

6.PCR扩增:50μL的反应体系包括2×TaqPCRMasterMix25μL,上、下游引物各2μL(10pmol),无菌去离子水19μL和DNA模板2μL,反应条件:94℃预变性5min;94℃30s,56℃45s,72℃1min,总共45个循环;然后72℃延伸5min,4℃冷却5min。扩增产物送北京唯智生物科技有限公司纯化并测序,确定基因突变类型。

结果

1.临床资料:本组6例中年龄最小者44岁,最大者87岁,平均年龄62岁,中位年龄61岁。其中女性5例,男性1例。临床上5例因腹部疼痛不适就诊,1例因无诱因出现黑便1周就诊。发病部位:2例发生在胃,2例发生在空肠,1例发生在回肠末端,1例发生在直肠。本组发生在胃部2例临床均误诊为胃肠道间质肿瘤,其中1例CT示:胃体小弯侧团块状软组织密度影,直径约4.2cm,附着于胃壁,增强后较均匀强化,小弯侧见淋巴结肿大(图1,2);发生回肠末端者,肠镜未见异常发现,CT示:回肠中下段见直径1.3cm的结节,密度均匀,边界清,动脉期轻度强化,静脉期较明显强化,邻近肠管肠套叠(图3,4);其余3例肠镜提示息肉而行息肉摘除。其中发生在胃部2例行胃大部分切除术;发生在回肠末端者行肿物+小肠部分切除术,其余3例行内镜下肿物摘除。术后给予对症治疗,未给予任何特殊治疗。

 胃肠道炎性纤维性息肉的临床病理分析

2.病理检查:

(1)大体检查:3例经手术切除的标本,1例位于胃体部小弯侧,黏膜下触及6.0cm×6.0cm大小的肿块,浆膜面呈脐样内陷并充血,切面灰白色,质地中等;1例位于胃窦部向黏膜表面隆起,大小3.0cm×3.0cm,切面灰白色,质地中等;1例回肠末端者,肿物黏膜面糜烂,切面灰白,质地稍软。其余3例为肿物摘除标本,息肉或结节样,质地中等或稍软,直径1.3~2.0cm。

(2)组织形态学特点:6例IFP镜下形态相似,肿瘤无包膜,主要位于黏膜下层,黏膜表面部分区域糜烂(图5);由增生的梭形细胞构成,梭形细胞间夹杂大小不等的血管(图6),血管周围梭形细胞同心圆状排列形成旋涡状或“洋葱皮”样结构(图7);部分区域水肿变性明显,部分区域梭形细胞间有波浪状的多少不等的胶原纤维产生(图8);间质中伴有大量的炎性细胞浸润,通常为嗜酸性粒细胞浸润(图9)。

(3)免疫组织化学:6例梭形细胞胞质波形蛋白和fascin均弥漫阳性;5例梭形细胞胞质及血管CD34弥漫阳性(图10),4例梭形细胞PDGFRA阳性,3例CD35梭形细胞胞质局灶阳性,2例梭形细胞cyclinD1部分区域胞核阳性,1例CD34局灶阳性;2例SMA局灶阳性,其余4例均阴性;Ki-67阳性指数在2%~5%之间;而CKpan、ALK、CD117、DOG-1和S-100蛋白均阴性。

3.PDGFRA基因突变分析:对4例免疫组织化学PDGFRA阳性的病例进行PDGFRA基因突变分析,结果发现其中1例发生在直肠的IFP检测到PDGFRA突变,外显子12未见突变,而外显子18见V824V同义点突变(图11)。

胃肠道炎性纤维性息肉的临床病理分析

4.随访情况:5例获得随访资料,1例失访。随访时间8个月~5年,患者情况良好。

讨论

IFP又名Vanek瘤,首先由Vanek描述为黏膜下肉芽肿伴嗜酸性粒细胞浸润,随后Helwig和Ranier最先提议并推荐采用IFP的命名。其间许多基于形态学和推测病因学基础上的不同名称在许多文献中被使用过,包括伴嗜酸性粒细胞浸润的纤维瘤、炎性假瘤和血管外皮瘤等。IFP是消化道一种非常罕见的假瘤样病变,通常发生在60~70岁,男性患者较多。75%发生在胃窦部,其次为小肠,发生在食管和结直肠者罕见。临床症状主要包括腹痛(54%)、血便(33%)、体质量下降(21%)、腹泻和贫血(17%)等,发生在回肠部最常见的临床表现为肠套叠,而体积较大的IFP会引起肠梗阻或肠套叠等并发症。本组6例患者,年龄44~87岁,平均年龄62岁,主要症状为腹部疼痛不适和排黑便,与文献报道相符合。

目前有关IFP的发病机制仍然未明,起初部分学者认为该病变是与感染、创伤及炎性修复有关的非肿瘤性病变,也有研究者指出与寄生虫感染、免疫缺陷和血管炎并没有直接的关系。然而,新近的分子生物学研究显示,IFP中PDGFRA基因存在3种不同的外显子激活突变,小肠的IFP以外显子12突变占主导,胃的IFP以外显子14和18的突变为主,PDGFRA基因第567~571位密码子代表IFP特有的突变多发点,并且多数情况下缺失。目前仍没有有关结肠IFP的突变研究。有关IFP中梭形细胞的起源仍然未知,有研究指出,梭形细胞起源于fascin阳性的树突状细胞或CD34阳性的血管周细胞。Pantanowitz等研究表明肿瘤细胞表达CD35,并呈cyclinD1过表达,提示瘤细胞缺乏细胞周期调控,因此推测瘤细胞源自树突状细胞并向肌纤维母细胞分化。多数研究指出免疫组织化学显示肿瘤细胞不表达CD31和第八因子相关抗原,因此不支持血管起源,但基于CD34和fascin的表达推测其可能起源于原始的血管周成纤维细胞。本组6例均表达CD34和fascin,2例表达cyclinD1,3例局灶表达CD35,与文献报道相符,推测IFP可能起源于原始的血管周成纤维细胞。IFP中梭形细胞表达PDGFRA,表明PDGFRA蛋白过表达,部分IFP中PDGFRA突变,因此目前认为IFP是消化道间充质来源的、伴有PDGFRA基因突变的良性肿瘤。本组6例中,其中4例检测到了梭形细胞表达PDGFRA,而仅1例检测到了外显子18V824V同义点突变。

多数IFP以孤立性或无蒂性病变起源于黏膜或黏膜下层,肿瘤直径2~5cm,亦有直径达20cm的报道。组织学上IFP以血管增生及成纤维细胞样梭形细胞为特征,间质中混有多少不等的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞及肥大细胞等。典型的组织学特征主要有:(1)肿瘤无包膜,瘤细胞丰富,梭形细胞局灶性增生伴有炎性细胞浸润,通常为嗜酸性粒细胞浸润,有时淋巴细胞聚集形成淋巴滤泡样结构;(2)肿瘤间质中含有大小不等的血管,血管周围梭形细胞同心圆状排列形成旋涡状或“洋葱皮”样结构。根据组织形态学特征,IFP通常分为4种基本亚型:经典的纤维脉管型、结节型、硬化型和水肿型,然而这4种亚型可能以不同比例同时存在于一种病变中。免疫组织化学:梭形细胞表达波形蛋白、CD34、CD35、cyclinD1和fascin;而SMA、HHF-35和CD68表达不一,可局灶性表达;相反却始终不表达CD117和DOG-1。超微结构显示:梭形细胞通常含有丰富一致的粗面内质网,细胞外基质中有许多突出的分支状的血管和许多没有明显管腔结构的小毛细血管存在。

IFP的诊断主要建立在组织形态学和免疫组织化学的基础上,主要与以下疾病进行鉴别:(1)胃肠道间质瘤:尽管形态学多样,但很少出现淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润的炎性背景,且免疫组织化学CD117和DOG-1阳性。(2)炎性肌纤维母细胞肿瘤(IMT):通常梭形细胞排列成编织状或席纹状结构,间质中有大量炎性细胞浸润,很少出现血管周旋涡状或“洋葱皮”样结构,50%IMT免疫组织化学表达ALK,不表达CD34。(3)孤立性纤维性肿瘤:炎性背景少见,通常由细胞稀疏区和致密区交替分布,并见特征性的鹿角样血管,且免疫组织化学表达CD34、bcl-2和CD99。(4)平滑肌瘤:发生在胃肠道的平滑肌瘤通常不会出现炎性背景,且免疫组织化学恒定表达SMA、结蛋白、肌动蛋白等肌源性标志物,不表达CD34。(5)神经鞘瘤:通常有包膜,且包膜处可见淋巴细胞套样结构,免疫组织化学梭形细胞恒定表达S-100蛋白,却不表达CD34。另外需要鉴别的是,发生在胃肠道有炎性背景的一个罕见肿瘤是滤泡树突状细胞肿瘤,该肿瘤恒定表达CD21、CD23和CD35。

临床上由于IFP具有良性的生物学行为,目前文献中尚未见复发的报道,通常按非肿瘤性或炎性假瘤样病变处理,对于病变较小,无临床并发症的患者,一般无需行广泛的切除,通过内镜摘除、电凝切除或手术局部切除是其最佳的治疗方法。对于肿块较大且基底部较大的患者,采取肿块+病变周黏膜部分切除为主。对于肿块较大引起肠梗阻或肠套叠的患者多采用手术切除病变的肠段,但多数IFP不具有特征性的临床影像学表现,且经常具有恶性的表现,外科手术切除仍然是其诊断与治疗的最佳选择。本组6例,其中3例行手术切除,3例行内镜下肿物摘除。其中5例获得随访资料,随访时间8个月~5年,患者情况良好,未见肿瘤复发。


参考文献:略 


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