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子宫颈癌筛查和子宫颈病变管理中存在的问题及对策

中华妇产科杂志 3527 评论
[导读] 子宫颈癌的筛查以及子宫颈病变的正确管理,对预防子宫颈癌及发现早期子宫颈癌具有重要意义。目前,中国子宫颈癌的筛查及子宫颈病变治疗过程中存在一些问题,面对并逐步解决这些问题,才能更好地做好子宫颈癌的防控工作。本文针对子宫颈癌的筛查以及子宫颈病变管理中存在的主要问题进行分析,以寻求解决这些问题的对策。

作者:薛凤霞  沈丹华

一、子宫颈癌筛查中存在的问题及对策

由于每个国家的子宫颈癌发病情况、国家医疗政策、人群需求等不同,各国可以制定适合本国国情的筛查策略。目前,虽然我国还没有基于中国人群循证医学数据支持的筛查方案,但是最近有一些学术组织如中华预防医学妇女保健分会及中国阴道镜和子宫颈病理学会(CSCCP),借鉴、参考国外一些学术组织如美国阴道镜和子宫颈病理学会(ASCCP)、英国国家医疗服务体系(NHS)以及欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织(EUROGIN)发布的子宫颈癌筛查及管理策略,制定了子宫颈癌综合防控指南[1]及中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识[2]。

目前,根据中国国情修订的子宫颈癌筛查方案包括细胞学筛查、高危型HPV(HR-HPV)筛查以及细胞学和HR-HPV联合筛查。细胞学筛查的敏感度低、特异度高,HR-HPV筛查的敏感度高、特异度低,细胞学和HR-HPV联合筛查提高了筛查的敏感度及特异度,但增加了筛查成本。

(一)子宫颈细胞学筛查

1. 如何做好细胞学诊断为未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞的管理:

子宫颈细胞学筛查时,子宫颈鳞状细胞的异常主要有4种情况,包括未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)、不除外高度病变的不典型鳞状上皮细胞(ASC-H)、低级别鳞状上皮内病变(LSIL)、高级别鳞状上皮内病变(HSIL)。细胞学诊断为ASC-H、LSIL及HSIL的患者,由于其经组织学诊断为子宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅱ~Ⅲ的比例较高以及其5年内发生CINⅢ及以上病变(CINⅢ+)的风险明显增加,故均需直接转诊阴道镜;而细胞学诊断为ASCUS者,仅少部分源于真正的癌前病变,更多源于感染性病变,如一过性的低危型HPV 或HR-HPV 感染、其他的子宫颈感染,甚至是一些生理改变如绝经后女性雌激素水平低下导致的反应性改变,真正检出CINⅡ~Ⅲ者不足5%,其5年发生CINⅢ+的累积风险为2.6%。若对细胞学诊断为ASCUS者均直接转诊阴道镜,会造成阴道镜资源的浪费,甚至会导致过度治疗而引起不必要的伤害;而对其盲目纳入随访,可能导致CINⅡ~Ⅲ的漏诊。因此,依据“同等风险,同等管理”的原则,需要对ASCUS患者做好管理并进行合理分流。

(1)普通人群ASCUS 的管理

主要是做好ASCUS的分流。目前的分流措施有:①30岁以上妇女首选HR-HPV检测:若HR-HPV阳性,5年内发生CINⅢ+的累积风险为6.8%,明显高于LSIL 的5.2%,故推荐阴道镜检查;若HR-HPV阴性,5年内发生CINⅢ+的累积风险为0.4%,推荐在3年时重复行细胞学和HR-HPV联合筛查。②重复细胞学检查:关于重复细胞学检查的时间间隔,ASCCP[3]提出12个月后重复细胞学检查,若结果仍为ASCUS或以上病变,推荐阴道镜检查;若结果为阴性,则推荐恢复行3年间隔的细胞学检查。考虑到中国的医疗环境、细胞学病理医师的水平差异等因素,提出6~12个月行重复细胞学检查,中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识[2]提出重复的细胞学检查时间可缩短至6个月。

除以上两种分流措施外,近期,免疫细胞化学p16/细胞增殖相关核抗原(Ki-67)双染色法在ASCUS、LSIL患者分流中的作用引起国内外学者的广泛关注。Chen等[4]对7项国外研究进行了荟萃分析,比较ASCUS、LSIL患者采用p16/Ki-67双染色法及HR-HPV检测进行分流的特异度、敏感度,结果显示,两种方法的敏感度相似(分别为91%、94%),而p16/Ki-67双染色法的特异度明显高于HR-HPV检测(分别为64%、35%),提示,p16/Ki-67双染色法可作为ASCUS、LSIL分流的策略之一。本期吴忧等[5]对251例ASCUS、LSIL及ASC-H患者的研究显示,p16/Ki-67 双染色法在ASCUS 患者中诊断为HSIL的特异度为89.8%,阳性预测值为33.3%,分别高于HR-HPV检测的71.4%、26.3%,该结果也提示,p16/Ki-67双染色法可作为ASCUS、LSIL分流的策略之一。判别p16/Ki-67双染色阳性的标准也比较简单:在子宫颈的细胞涂片中,使用p16/Ki-67双染色检测,发现1个双染色细胞即可判读阳性,对细胞学病理医师或细胞学技术人员的培训相对容易,但是由于目前p16/Ki-67双染色法检测试剂盒为进口试剂,且需采用全自动免疫组化仪器配套染色,成本较高,限制了其在筛查中的推广应用,国内更多的是将其用于分流检测。目前需要开发国产试剂,降低成本,以便在国内推广应用。

(2)特殊人群ASCUS的管理

①21~24岁年轻ASCUS的管理:由于年轻妇女HR-HPV感染率高,并且自然消退率高,故年轻ASCUS的管理首选12个月后复查细胞学检查,而不是HR-HPV检测。

②妊娠期ASCUS的管理:妊娠期ASCUS的管理同非妊娠期,若HR-HPV阳性需行阴道镜检查,阴道镜检查也可延迟至产后6周进行。

③绝经后ASCUS的管理:65岁以下的绝经后ASCUS的管理同普通人群,可选用细胞学或者HR-HPV检测进行分流,但由于绝经后ASCUS的转化区内移至子宫颈管,不满意的细胞学检查率增高。此外,绝经后妇女容易出现低雌激素引起的反应性的ASCUS,所以HR-HPV检测可能更适合该人群的分流。对于65岁及以上仍需要筛查的人群,如果出现ASCUS 且HR-HPV 阴性,应视为异常,不同于普通人群的3年间隔的筛查,而是1年后优先选择细胞学和HR-HPV的联合筛查,也可选择单独细胞学筛查。

2. 细胞学病理医师资源缺乏、水平参差不齐:

细胞学检查的高特异度使其在子宫颈癌筛查中仍占有重要位置,但是在中国遇到的最大问题是,细胞学病理医师资源缺乏、水平参差不齐,也部分制约了我国细胞学筛查在子宫颈癌筛查中的应用。可喜的是,目前相关部门非常重视子宫颈癌细胞学筛查项目,多个学术组织也将细胞学病理医师及技术人员的培训及基地建设纳入继续教育项目的重要内容。CSCCP、国家卫生计生委病理质控中心、中国医师协会妇产科分会教育学院子宫颈病变与细胞病理学分院陆续在全国举办了子宫颈病理及子宫颈细胞学病理医师的培训。近两年来自美国、加拿大的华裔细胞学专家以志愿者身份自费不远万里回到祖国帮助指导中国的子宫颈细胞学培训工作,目前已初见成效,接受培训的细胞学病理医师近千人,大大提高了子宫颈细胞学诊断水平。

(二)HR-HPV筛查

1. 如何应对HR-HPV筛查的高敏感度及低特异度

HR-HPV 检测的特点是敏感度高,可达到90.8%,但比较大的缺点是特异度低,其检出CINⅡ~Ⅲ的特异度约44.5%[6]。本期黄爱娟等[7]的研究也提示,HR-HPV 检测的敏感度高于细胞学检查。HPV感染多为一过性感染,即使HR-HPV感染也多数能在12~24个月自行消除。本期何玥等[8]的研究也有相似的结果,提示HR-HPV感染12个月后的转阴率为64.1%。过高的HR-HPV 感染的检出率会给筛查人群带来不必要的精神压力及后续的检查及治疗负担,下述3个方面可部分解决这个问题。

(1)确定合适的HPV筛查年龄:

HPV在年轻女性中的感染率高,在全球统计结果中,HPV感染在25岁以下女性最常见,可高达24.0%[9]。中国女性HPV感染有两个高峰,第1个高峰为20岁左右;第2个高峰农村女性为35~39岁,城市女性为40岁以上[10]。年轻女性HPV感染率高,并且自然转阴率也高,所以,对于HR-HPV筛查,美国定为在25岁以上女性中进行,2016年EUROGIN发布的管理策略[11]中提出基于HR-HPV检测的子宫颈癌筛查起始年龄为30~35岁。中国的筛查年龄初步定为30岁,筛查年龄定在HPV感染高峰之后,能够有效避免过高的一过性HPV感染的检出率。

(2)HR-HPV 阳性的合理分流:

目前,对于HR-HPV阳性的分流有两种分流方法:①HR-HPV分型检测:2015年美国子宫颈癌筛查过渡期指南[12]及2016年EUROGIN发布的管理策略[11]均推荐进一步进行HR-HPV分型检测,对于HPV16、18型阳性者,直接转诊阴道镜;其他12种HR-HPV阳性者,进一步采用细胞学检查进行分流,细胞学结果为ASCUS及以上者转诊阴道镜,细胞学结果为阴性者12个月后随访,若HR-HPV仍阳性者建议阴道镜检查。②细胞学检查:若细胞学检查结果≥ASCUS,转诊阴道镜;若细胞学结果阴性,12 个月后复查HR-HPV检测,对HR-HPV阴性者纳入常规筛查、HR-HPV阳性者转诊阴道镜。

(3)p16/Ki-67双染色法的应用:

子宫颈细胞共同表达p16/Ki-67与存在CINⅡ及以上病变(CINⅡ+)、HR-HPV持续感染显著相关。通过免疫细胞化学p16/Ki-67双染色的方法可对子宫颈脱落细胞进行更为直观的检查和判断。目前,已陆续有研究提示对于HR-HPV阳性妇女,可对其子宫颈细胞涂片采用p16单染色或p16/Ki-67双染色法进行分流,染色阳性者转诊阴道镜,阴性者1年后再次复查HR-HPV。

2. 我国采用HR-HPV检测作为一线筛查的意义

目前,HR-HPV 检测更多应用于高收入国家,HR-HPV检测的敏感度高(88.1%~88.7%),阴性预测值高(98.7%~99.7%),并且客观性好,而培养一名合格的病理科医师的周期长、成本高,因此,从医疗成本-效益比考虑,HR-HPV 筛查可能更适合包括中国在内的细胞学病理医师资源不足的国家。国外应用于子宫颈癌筛查的HR-HPV检测试剂有临床数据验证及严格质控。我国目前HR-HPV检测相关试剂多达70余种,但多数产品缺乏子宫颈癌筛查的临床数据及随访数据的支持,且缺乏严格质控,需要国家相关部门、企业以及医疗机构共同进行多中心的临床验证,并做好质控,在保证检测敏感度的同时,提高HR-HPV筛查的特异度,探索适合中国国情的HR-HPV筛查方案,包括筛查起始年龄、筛查间隔时间以及筛查结果异常的管理。

二、子宫颈病变管理中存在的问题和对策

(一)病理学对于鳞状上皮内病变两级分类与CIN分类的相关指南不统一

2012年,美国病理学会和ASCCP联合发表了肛门、下生殖道HPV感染相关的鳞状病变的命名标准化项目(The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Project for HPV-AssociatedLesions),将下生殖道(包括外阴、阴道、子宫颈)的鳞状上皮内病变均采用LISL及HSIL两级分类法[13]。2014年,WHO新出版的女性生殖道肿瘤病理学分类也采用了两级分类法,将子宫颈鳞状上皮内病变分为LSIL及HSIL[14]。两级分类法使病理科医师对子宫颈病变诊断的可重复性明显提高,但一些临床管理指南如ASCCP指南等,目前尚没有针对两级分类的相应临床管理指南,而国内妇产科医师也更习惯于以往CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ的诊治模式。

LSIL基本相当于CINⅠ,但HSIL包括了CINⅡ和CINⅢ,CINⅡ进展为子宫颈癌的风险明显低于CINⅢ,对于诊断困难的CINⅡ患者以及一些良性病变但易与CINⅢ混淆的患者,可采用免疫组化p16染色进行分流及鉴别诊断,p16阳性的CINⅡ患者更倾向于HSIL,临床可参照CINⅢ进行后续治疗,p16阴性的CINⅡ患者更倾向于LSIL,临床可参照CINⅠ进行管理,而对于组织学明确诊断为CINⅠ及CINⅢ的患者,并不需要进行p16染色。在目前病理分类与临床管理指南没有完全接轨的特殊时期,临床医师与病理科医师需密切沟通,尤其对年轻需保留生育功能的患者,病理科医师在签发子宫颈病变的病理报告时,最好将两种分类法同时给出,如HSIL(CINⅡ)、HSIL(CINⅢ)。

(二)对阴道镜检查在子宫颈病变管理中作用的认识不足

目前,国内对阴道镜检查用于子宫颈病变的诊断已经很重视,而对于其在子宫颈病变管理中的认识不足。子宫颈病变的临床管理,不仅要根据病变程度、患者年龄、前期的细胞学检查以及HPV检测情况,还要依据阴道镜的评估情况、阴道镜检查是否充分(阴道镜下可见完整转化区并可见整个病变边缘者为“充分”),综合评估,同一级别的病变,若阴道镜检查结果不同,治疗决策可能完全不同。

1. 阴道镜检查在普通人群的子宫颈病变管理中的作用:

(1)先期细胞学诊断为ASC-H和HSIL而组织学诊断为LSIL(CINⅠ):若阴道镜检查充分,则可随访,12个月后复查细胞学检查及HPV检测;若阴道镜检查不充分,则需行子宫颈锥切术。此外,对于持续两年的CINⅠ患者,如阴道镜检查不充分,可行子宫颈锥切术;如阴道镜检查充分,可行子宫颈锥切术,也可行消融性治疗。

(2)组织学诊断为HSIL(CINⅡ~Ⅲ):阴道镜检查充分的CINⅡ~

Ⅲ,可行子宫颈锥切术或消融性治疗,治疗后6个月行细胞学及HPV联合筛查;但阴道镜检查不充分时,需行子宫颈锥切术。由于阴道镜检查是否充分直接影响治疗决策,所以目前中国需要对参与子宫颈病变管理的妇科医师进行阴道镜知识的培训,除了在治疗前了解病变程度、先期细胞学检查结果、HPV感染状态以及患者年龄、生育要求外,对患者的阴道镜评估结果要有充分了解,才能给出针对不同患者的合理的个体化治疗方案。

2. 阴道镜检查在年轻妇女的子宫颈病变管理中的作用:

“年轻”并无特定年龄限制,而是指咨询医师后,治疗子宫颈异常对未来妊娠的风险大于观察期内病变进展为子宫颈癌风险的人群,由于这些人群需要保留其生育功能,对子宫颈病变的管理相对保守,阴道镜在年轻妇女的子宫颈病变管理中尤为重要。

对于先期细胞学诊断为ASC-H、HSIL 而组织学诊断为LSIL(CINⅠ)以及诊断比较明确的CINⅡ,若阴道镜检查充分,可以严密随访,间隔6个月行细胞学及阴道镜检查,随诊期间阴道镜检查提示病变进展或细胞学检查结果为HSIL持续1年,可再次活检;若阴道镜检查不充分或者CINⅢ,则需给予治疗,选择子宫颈锥切或消融性治疗,但采取消融性治疗需先排除子宫颈腺上皮异常及浸润性癌。

3. 阴道镜检查在子宫颈锥切术中的作用:

在子宫颈病变的管理上,子宫颈锥切是处理子宫颈病变,尤其是高级别子宫颈病变的常用方法。锥切会增加后续妊娠发生早产、流产的风险,锥体的长度(即切除标本的高,旧称深度)越长引起不良妊娠风险的概率越高。如何能既去除病灶,又能最大限度的保留生育功能,阴道镜评估在这方面具有重要作用。根据阴道镜下的转化区类型,决定转化区切除的长度,1型转化区行1型切除,锥切长度为7~10 mm;2型转化区行2型切除,锥切长度为10~15 mm;3型转化区行3型切除,锥切长度为15~25 mm;锥切的厚度为转化区或碘不着色区外缘3 mm以上。

(三)阴道镜检查专业人员缺乏、水平参差不齐阴道镜检查及评估在子宫颈病变的诊断及个体化的精准治疗中起着重要作用,但我国目前从事阴道镜检查的专业人员缺乏、水平参差不齐,远远不能满足中国子宫颈癌防治的需求。行阴道镜检查的人员有医师、护士、助产士等,并且有些人员没有接受过阴道镜专业知识的培训。CSCCP以及中国医师协会妇产科分会教育学院子宫颈病变与细胞病理学分院陆续在全国各地进行了阴道镜培训基地的建设、阴道镜专业人员的培训及阴道镜质控的管理工作,并且得到了国家相关部门的支持。

三、结语

目前,中国的子宫颈癌筛查及子宫颈病变管理中,最重要的问题是积累基于中国人群的临床数据及随访资料,探索符合中国国情的筛查和管理指南。国家政府相关部门与学术组织应加强细胞病理学基地以及阴道镜培训基地的建设,加速病理科医师、阴道镜医师的培训及资质认定,以满足中国子宫颈癌筛查及子宫颈病变治疗的需求。


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